癌症诊断现状及面临的问题
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癌症基因组学为癌症诊断和治疗带来变革
基因组测序可以揭示癌症发生的原因，并为改进某些癌症的治疗方式提供更多的数据。基因和遗传改变是癌症发生的基础。识别引起癌症的突变对于诊断至关重要，对血液肿瘤尤其有效。癌症基因组学诊断结果能为正确选择治疗方案提供有力证据。例如，曲妥珠单抗年被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌，年伊马替尼被批准用于治疗具有费城染色体突变的白血病，靶向肺癌中表皮生长因子受体的药物吉非替尼年获得批准。此外，了解癌症基因突变也同样可以改变治疗选择，甚至某些突变也表示癌症可能对治疗产生耐药性。因此，如果已知患者携带这些基因突变，医生可能会选择干细胞移植进行治疗。根据个体肿瘤的遗传特征治疗癌症的做法使众多患者选择进行癌症基因组图谱绘制，目前癌症基因图谱数据迅速增加。荷兰癌症研究所会对每个患有转移性癌症的人进行癌症基因组测序，目前该研究所建立的数据库包含约5,例基因组测序信息，建立数据库的目的是使癌症死亡风险高的人群获得更多的治疗选择（包括已上市药物和实验药物）。美国国立卫生研究院下属国家癌症研究所（NCI）实施的癌症基因组图谱计划已对33种癌症类型的20,多份原发癌样本进行了测序。NCI还支持癌症靶点发现与发展网络（CancerTargetDiscoveryandDevelopmentNetwork），该网络由美国12个癌症研究所和中心组成，大规模基因组计划产生的数据和高通量筛选产生的所有原始数据都将存入特定数据库，并提供研究人员访问和共享。
除了基因组学，RNA测序、基因表达谱分析和蛋白质组学等较新的技术也不断带来大量信息，以帮助研究和治疗癌症。2
癌症诊断技术快速发展
目前，癌症诊断技术快速发展，主要表现在液体活检技术和基于AI的诊断技术两个领域。2.1液体活检技术液体活检是一种对血液中零散的肿瘤DNA进行分析的检测方法。欧洲和美国的医生已经依靠液体活检来预测患者对某些药物的反应或耐药性。与直接从癌症中采集样本相比，液体活检可以提供更全面的原发肿瘤和转移灶特征，并且以相对非侵入性的方式收集信息，对难以取得活检的组织（如大脑），也提供更易操作的检测手段。液体活检通常采集血液样本，但研究人员也在探索测试尿液、粪便和唾液样本的可能性。
液体活检最早的工作集中在循环肿瘤细胞（circulatingtumourcells，CTC）的检测和分析。这些检测中最完善的方法之一是CellSearch，该方法已获得美国FDA批准，用于检测转移性前列腺癌、乳腺癌和结直肠癌。
基因组分析技术的进步可以实现对生物样品中少量的DNA进行分析。目前，许多临床医生使用的液体活检试剂是基于聚合酶链反应（PCR），基于PCR的液体活检通常一次只能靶向少量基因。但是，基因组测序成本的下降使其可以进行更广泛的测试，一次即可检测数十个甚至数百个与癌症相关的基因。在肿瘤手术后，可以通过液体活检确定是否存在癌性残留物，研究人员使用不需要循环细胞的肿瘤DNA（circulatingcell-freetumourDNA，ctDNA）进行液体活检测试，即深度测序，也被称为基于深度测序的癌症个性化表达谱分析（cancerpersonalizedprofilingbydeepsequencing，CAPP-seq），能检测出很少的残留癌变。
液体活检还可以在无症状的人群中筛查出癌症。例如，约翰·霍普金斯大学Kimmel癌症中心的研究人员开发了一种基于血液的检测方法CancerSEEK，可以同时评估8种癌蛋白的水平以及检测血液中循环DNA的癌基因突变。CancerSEEK现已通过ThriveEarlyEarlyDetection公司进行了商业化。
液体活检具有微创和可重复的特点，对肿瘤研究具有相当大的临床意义，在活检装置开发方面也取得了重要进展，但是该技术尚未成为临床肿瘤学家广泛使用的标准工具。为了推广液体活检，欧洲液体活检协会（EuropeanLiquidBiopsySociety）的PROLIPSY项目和美国BloodPAC项目都致力于证明CTC和ctDNA等生物标志物的可用性。例如，欧洲PROLIPSY项目正在研究用液体活检帮助医生在早期发现前列腺癌。未来需要进行更多的介入性临床试验，以及开发一种将合适的循环生物标志物组合在一起的算法，促进快速、可靠和非侵入性工具的广泛使用。
2.2基于人工智能的新型癌症诊断技术在癌症诊断领域，人工智能可以发现人类容易忽略的细微变化，有望用于辅助临床诊断，提高诊断效率。全基因组甲基化分析方法由美国、德国、丹麦、英国、澳大利亚等国研究人员组成的联合团队开发了一种全基因组甲基化分析的AI分类器用作临床诊断测试，该系统已于年10月在纽约州获得批准用于临床。该分类器最初被训练为将髓母细胞瘤分类为不同的亚型，后来将适应症范围扩大到涵盖所有种已知的中枢神经系统癌症。初始结果于年3月发布，研究人员将该分类器在线发布。其他研究人员可以上传甲基化图谱，并在几分钟内了解准确的癌症亚型。目前该分类器仍然是未经临床验证的研究工具，每月大约有1,份甲基化图谱文件上传到该系统中。该分类器最初使用大约2,个肿瘤样本进行训练，但是目前样本数量已增长到大约60,份，已经超过了一个病理学家一生所能看到的样本数量。目前该分类器可以识别大约种癌症，而且随着数据量的增加，准确性不断上升。世界各地的研究人员正在开发类似的系统，旨在利用AI来识别人眼难以察觉的变化，帮助病理学家更准确地诊断癌症，进而指导医生采用更具针对性的疗法并改善患者治疗效果。基于人工智能的图像识别诊断正确诊断身体不同部位的癌症存在不同的困难。美国加州大学洛杉矶分校的研究人员开发出一种名为FocalNet的系统，使用多参数磁共振成像（MRI），将不同类型的MRI扫描结果组合起来利用AI进行训练，用于多种癌症的检测，尤其是前列腺癌和乳腺癌MRI诊断。研究人员用例术前前列腺癌患者MRI扫描图像训练FocalNet，模拟临床病理学家进行Gleason恶性等级评分，结果表明，该AI系统与医生的评分没有显著差异。与人工评分相比，该AI系统的评分标准更稳定、一致性更好，而且可以弥补临床医生经验缺乏的缺陷，即使没有经验的放射科医生也可以使用多参数MRI进行准确诊断。开发人工智能筛查方案麻省理工学院的研究人员正在利用美国40万名妇女的近89,张乳房X线照片，并结合国家肿瘤登记系统以确认哪些妇女被诊断为乳腺癌，开发乳腺癌风险评估人工智能系统。Google公司的研究人员也在努力改进癌症筛查。美国和加拿大的团队已建议使用基于低剂量X射线的计算机断层扫描（CT）来筛查肺癌高风险人群，并且欧盟正在考虑采用相同的筛查方案。Google计算机科学家将进一步探索是否可以使用AI分析低剂量肺部CT图像来预测哪些人会患肺癌。改进算法和工具通过提供更多高质量的训练数据、改进算法能提高AI系统的准确性。医学AI系统的结果还需要在特定的、受过训练的人群中进行验证。同一个系统在一个医疗中心或特定人群中适用，但应用到其他机构或人群则可能会失败。此外，还需要研究是否适用于不同的肿瘤类型。
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癌症诊断面临的问题
3.1胰腺癌的早期检测胰腺癌是排名全球第14的癌症，该病通常发现不及时，待确诊时只有大约15-20％的人可以接受手术。目前，需要从两个方面改进胰腺癌的早期发现与诊断：一是改进筛查技术，二是将技术应用于合适的人群。改进影像学技术目前，正在建立大规模的胰腺癌人群或胰腺癌高风险人群数据库。年，美国加州慈善胰腺癌行动网络（charityPancreaticCancerActionNetwork）实施了“精准承诺计划”（PrecisionPromiseprogramme），全球35个研究中心追踪了3,多名患有遗传性胰腺癌高风险的人，并通过先前的遗传分析揭示了与潜在致癌基因（例如KRAS）和肿瘤抑制基因（例如BRCA2）突变的相关风险。结果显示，与普通人群相比，患有2型糖尿病、胰腺囊肿或慢性胰腺炎的人患癌症的风险更高。在高危人群定期筛查癌症的监控方案已被证明可行，如果通过早期筛查发现肿瘤，则手术切除肿瘤的机会将从大约15%上升到85%或更多。目前，用于发现胰腺癌的三种主要成像技术都不便宜或不易操作，无法进行更广泛的筛查。其中内窥镜超声是通过嘴部插入柔性超声探头，它对癌症的早期检测最敏感，但是，必须由熟练的内镜医师对人进行镇静和检查。MRI的侵入性较小，并且被认为比CT更敏感。MRI扫描价格昂贵，需要经验丰富的放射科医师对图像进行解析。研究人员也在开发一种算法，用于识别早期胰腺癌图像中的细微变化，甚至可以识别癌前变化。
改进血液活检技术有数十个实验室正在寻找血液和其他体液中胰腺癌的标志物。例如蛋白质、循环系统中的肿瘤DNA和RNA以及游离的肿瘤细胞，都可能有助于疾病的检测和监测。关于使用液体活检技术检测胰腺癌已经有数百篇论文发表，但这些研究和测试还远远不能用于临床。已有几家新兴公司正在将各种形式的液体活检用于胰腺癌的临床测试。需要注意的是，此类测试必须达到极低的错误率，假阳性率应低于1%。同时，也要增加早期发现的可手术肿瘤的比例，这需要将液体活检和影像学检查结合来实现。3.2癌症筛查可能导致过度诊断风险使用癌症筛查可以显著降低乳腺癌和前列腺癌的死亡率，但越来越敏感的测试也增加了过度诊断的风险。例如，大部分被诊断为前列腺癌的患者都接受了漫长的治疗，这种肿瘤如果放任不管，也不太可能造成很大伤害，但漫长治疗的潜在副作用使治疗效果不佳。过度诊断和过度治疗也是乳腺癌筛查的常见结果，因此有研究人员质疑筛查这些癌症是否弊大于利，而且不同机构发布的关于哪些人群、何时以及筛查频率的建议相互矛盾，令人困惑。其他类型的癌症筛查（例如大肠癌和宫颈癌）的争议较小，因为它们都生长较慢、更均一、更易于检测和清除，且治疗产生的副作用较少。3.3制定个性化癌症筛查美国NCI正在支持增加试验的多样性，确保癌症筛查研究的评估范围涵盖全国的各类人群。重要的是，个性化筛查使研究人员能调查不同种族之间的差异，以帮助更好地进行个性化医疗。例如，美国开展的基于风险衡量的全国妇女筛查（WomenInformedtoScreenDependingOnMeasuresofRisk，WISDOM）项目，旨在使用最佳筛查方法来减少女性乳腺癌死亡率。WISDOM正在测试的个性化筛查方法整合了高危人群的个人基因突变、乳房密度和家族患病史给出风险评分，提出何时开始筛查、何时停止、筛查的频率以及可采取的降低风险的步骤等建议，同时对这些建议的实施效果开展评估。除了WISDOM，欧洲一项名为MyPeBS（MyPersonalBreastScreening）的计划也在研究个性化乳腺癌筛查。与标准方法相比，个性化方法的安全性、减少伤害的程度、未来能否能成为人们的首选、能否将个性化风险评估作为筛查过程的一部分等，都是目前研究面临的问题。3.4需要在中低收入国家开展更好的癌症筛查鉴于中低收入国家越来越大的癌症负担，国际组织和当地政府正在针对宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌和口腔癌等几类癌症开展早期筛查，实施越来越多的癌症早期诊断与筛查计划，但也面临着文化和物流供应方面的挑战。与富裕国家的筛查方式不同，中低收入国家的宫颈癌筛查使用一种称为VIA（用乙酸进行目视检查）的低成本筛查方法。这种廉价的技术是用醋溶液蘸宫颈液，观察组织是否变白，在数秒而不是数天的时间内产生结果，无需实验室分析。早期筛查后，还要选择适用于中低收入国家的技术和产品进行治疗。WHO下属的国际癌症研究局（InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC）正在研究可由中低收入国家的护士或技术人员操作的便携式超声波设备。IARC启动了一个名为“五个大洲癌症筛查”（CanScreen5）的项目，该项目建立了一个大型的数据库，包含全球所有筛查计划的数据库以及性能数据。研究人员也在探索创新的想法和技术，使癌症筛查更加容易，如远程诊断，或者开发算法来识别宫颈癌等癌症图像的癌前变化等。另外，在中低收入国家，癌症诊断还存在伦理和后续治疗问题。从本质上讲，癌症诊断意味着病例数增加，但许多中低收入国家的卫生系统无法应对大量增加的新患者，将面临日益增长的癌症负担，以及筛查带来民众对治疗的更多需求，因此，迫切需要在中低收入国家制定和实施更好的筛查和治疗计划。整理自：Cancerdiagnosis
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