癌症分子诊断领域的经验与思考专访前F

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胡云富博士

癌症分子诊断领域的经验与思考

前FDA资深专家

泛生子首席医疗官

近日，北京泛生子基因科技有限公司宣布，前美国FDA资深专家胡云富博士出任公司首席医疗官，将领导公司体外诊断医疗器械注册及监管法规事务和药物研发服务业务。据悉，胡博士在分子诊断领域的产品研发和注册审批，药物研发及其生物标志物发现等方面，拥有二十余年从业经历，不仅具有扎实的产业实践经验，还拥有资深的政府监管经验，是全球生物医药领域难得的复合型专家。在FDA任职期间，他带领团队负责审批并监管多个癌症体外诊断产品(IVD)及临床实验室自建项目(LDT)，包括基于NGS的肿瘤大panel检测服务MSK-IMPACT和FoundationOneCDx，首个NSCLC液体活检伴随诊断试剂盒CobasEGFRMutationTestv2，FDA目前获批的仅有的两款癌症早筛产品Cologuard及EpiProColon等多个里程碑式的批准。在体外诊断领域，癌症分子诊断在国内发展方兴未艾，近年来已有多个创新产品获批。液体活检和癌症早筛尚处于萌芽期，那么国内癌症分子诊断领域与国外相比有哪些差异？NGS产品未来应用前景如何？针对FMI以及MSK等大panel产品的审批，有哪些值得国内借鉴的经验？借此机会，测序中国对胡云富博士进行了专访，在解答以上问题的同时，胡博士还分享了对不同癌症分子诊断技术发展和癌症早筛技术应用的独特见解。以下为采访实录。

测序中国：您在癌症分子诊断领域深耕多年，与美国相比，您认为中国在癌症分子诊断领域处在怎样的发展状态？

胡云富：客观来讲，美国在癌症分子诊断领域起步较早，积累了很多国际领先的技术和比较成熟的产业发展经验。中国虽然起步较晚，但随着国家政策的重视，以及更多专业机构和人才的参与，中国癌症分子诊断领域发展速度明显在加快。近年来，中国不管是从癌症的基础研究，还是创新技术及其产品的研发设计，很多突破已经达到世界领先水平了。此外，中国拥有大量且集中的样本资源这一天然优势，更利于创新技术的诞生和发展，相信未来中国会涌现出越来越多领先国际的技术和企业。

测序中国：目前，PCR、NGS等是癌症分子诊断主要技术手段。此外，对于NGS来说，包含WGS、WES、大panel以及小panel等产品形态，您如何看待这些技术产品在未来癌症分子诊断领域的应用前景？

胡云富：目前，用于癌症分子诊断的产品来自多个技术平台，而这些技术平台的发展及其产品的诞生，都是被癌症精准诊疗的实际需求所推动和催生的，只是各自的优势可能体现在不同的应用场景中。而随着癌症精准医疗的快速发展，癌症发生发展的全周期被逐渐细分为早期筛查、诊断监测、预后评估及患者追踪随访等多个阶段，但对其研究和实践的过程中，没有哪一种技术或产品可以覆盖所有阶段、满足所有需求。例如，在偏临床研究的应用场景中，我们需要全面了解整个基因组的情况，基于NGS技术平台的WGS和WES更能发挥优势。当使用TMB的检测来指导临床用药时，大panel的性价比会更高。虽然一些小panel的组合也能检测TMB，但最后得到的结果一致性差强人意，没有大panel的性能好。小panel在精准性方面有更大发展潜力，尤其在液体活检中能够发挥其测序深度方面的优势。因此，不同技术及产品在不同应用场景中的表现，可以说各有千秋。我们需要回到每一个应用场景中，以主要需求来判断哪些技术及产品更适合、更有发展前景。此外，实际情况中又有很多因素影响着我们的最终判断和决策，比如不同癌症的采样方式和病理组织形态，技术和产品的临床可及性及其监管审批策略、患者的身体状况和经济水平等。

测序中国：目前，有哪些其他的新技术或将在未来癌症分子诊断领域有可期的前景？

胡云富：近年来，液体活检可以说是一个比较热门的技术爆发领域，除现有技术外，第三代测序技术逐渐展现出特有的优势——通过单分子测序来检测含量较低的生物标志物。虽然目前第三代测序的实验成本和实验条件要求比较高，但随着技术的发展，这些问题都会逐步解决。就像当年的NGS，起初其成本高、周期长的问题也很严重，但现在完成一个全基因组测序很快，且成本也呈指数级下降。随着技术的进步及其被广泛使用，三代测序成本会越来越低，它有机会成为未来癌症分子诊断中的一个重要技术。

测序中国：针对FMI以及MSK的癌症大panel产品，您能否分享一下当初这些产品背后的思考逻辑，以及审批过程中值得国内借鉴的经验或印象深刻的经历？

胡云富：当时FDA耗费了很多时间来研究如何审批这两款大panel产品。面对成千上万个位点，怎样确认每个位点检测的准确性和重现性比较困难。后来，FDA采用了代表性位点检测水平抽查的策略，如对SNV、InDel这类比较简单的基因组变异检测水平进行抽查，如果抽查结果很好，就推断在大范围检测条件下也可以实现同样的效果，这样就可以大幅减少审批的工作量。FMI和MSK的两款大panel检测产品，其共同点是泛癌种检测产品，但两者也有本质的不同，区别主要体现在临床应用的目的。FoundationOneCDx相对好理解，它是一款伴随诊断产品，通过检测与癌症相关的个基因的突变情况以及TMB和MSI两个基因组变异特征，可用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结肠直肠癌和卵巢癌等癌种的靶向用药直接指导。而MSK-IMPACT能够得到更多基因的突变信息，可覆盖个与癌症相关基因的多种变异形式。虽然MSK-IMPACT主要作为一种肿瘤靶标变异的综合突变分析产品，不作为伴随诊断用途，但基于其检测结果的全面性，MSK-IMPACT为患者匹配新药临床试验提供了重要信息，这无疑对那些常规用药无效的癌症病人提供了一丝希望。而对于那些已经“无药可救”的患者来说，任何一丝活下去的希望，都是值得珍惜的。然而回到现实生活中，目前很多肿瘤患者不知道如何参加临床试验、应该参加哪个试验；而另一方面，药物研发机构和厂家无法顺利找到和辨别合适的患者入组试验。双方存在严重的信息不对等问题。MSK-IMPACT这类产品就能够很好的解决这个问题，使双方准确无误的匹配上，对患者治疗和药物研发都有益。对于这两款产品的市场应用和发展前景，FoundationOneCDx医院，并在逐渐扩大检测范围。同时，FoundationOneCDx也已积累了大量的临床数据，所以后续更容易通过升级改进来满足不同的应用要求。相比之下，MSK-IMPACT类型的产品是全球各实验室争相模仿的对象，其更是在药物研发过程中发挥着全面性的优势。但接下来会面临一个问题，如果在MSK-IMPACT或类似产品指导下的药物临床实验结果成功了，药物可以上交审批了，那可以用MSK-IMPACT或者类似产品来指导靶向用药吗？如果可以的话，监管部门该怎样处理属于二类产品的MSK-IMPACT和属于三类产品的伴随诊断呢？如果作为二类产品的MSK-IMPACT或类似产品不能用来指导靶向用药的话，还需要向FDA提出新的伴随诊断注册申请吗？FDA要以什么样的标准再来审批类似的产品呢？需要提供新的靶向位点的验证数据吗？这些都是监管部门正在考虑的问题。

测序中国：您认为癌症早筛领域有哪些问题和挑战？目前该领域技术研发和实际应用处于什么样的阶段？

胡云富：在癌症早筛领域备受

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