EGFRTKI肺癌治疗的现状机遇和挑
本文将主要介绍研究人员对EGFR-TKI序贯治疗肺癌最佳顺序的探索以及EGFR突变患者能否应用免疫治疗。
序贯治疗最佳顺序的探索
1总体思路
目前对于EGFR突变的晚期NSCLC，一线治疗有多种TKI可选，包括一代的吉非替尼和厄洛替尼；二代的阿法替尼和三代的奥希替尼。可选的治疗策略为一线一代或二代TKI，进展后序贯三代TKI，再次进展后可选择化疗或免疫治疗；亦可选择一线三代TKI治疗，进展后序贯化疗或免疫治疗，而进展后应用一代或二代TKI的OS数据尚不完善。在制定治疗选择和决定TKI的最佳使用顺序时，需要考虑的因素包括：是否合并脑转移、毒性、合并症、TM突变、获得性耐药机制、药物可及性、医生的选择、患者的倾向、治疗费用等。
2一代、二代和三代TKI的比较
从前期研究角度，二代TKI比一代TKI在EGFR、TM突变具有更好的治疗措施；从药理学角度，二代TKI的作用靶点在一代的基础上增加更广泛的ErbB家族抑制；从临床试验角度，Ⅱb期LUX-Lung7研究显示，相比吉非替尼、阿法替尼DFS显著延长，却无OS获益。Ⅲ期ARCHER研究显示，相比吉非替尼，达克替尼DFS显著延长，却无OS数据报道。在不良反应方面，与一代TKI相比，二代TKI表现出更明显的皮肤、胃肠道方面的副作用，这可能与其对ErbB家族抑制有关。三代TKI与一代相比数据如前所述，总体而言，奥希替尼在颅内浓度较高，其颅内转移治疗效果相对较好；从安全性角度，二代EGFR-TKI的毒副反应较一代及三代都更严重。
图3三代EGFR-TKIs的特征对比
3序贯治疗方案的探索
Ross等主导的GioTag研究，是第一项全球性、观察性研究，旨在评估患者接受一线阿法替尼序贯奥希替尼治疗的疗效。结果显示，患者一线接受阿法替尼后，约50%~60%的患者出现TM突变，序贯二线奥希替尼，中位治疗时间达到27.6个月（90%CI25.9-31.3）。亚组分析中，亚裔患者从这一序贯治疗模式中获益更多，中位治疗时间为46.7个月。对比de和LR突变患者中位治疗时间分别为30.3个月和19.1个月。分析总体人群的OS，2年和2.5年生存率分别达到79%和69%。目前需要更多前瞻性的数据来进一步确定最佳的治疗模式，但这一项研究结果显示在EGFR突变且一线治疗后获得TM突变的患者，阿法替尼序贯奥希替尼的治疗模式是可行的。
相比GioTag研究，FLAURA研究同时评估了一线一代TKI或一线直接三代TKI的模式，两组患者一线治疗的中位时间分别是11.5个月和16.2个月。其中一线奥希替尼耐药的患者，29%接受了后续治疗；一线标准TKI治疗的患者，47%接受了后续治疗，其中43%的患者为接受后续奥希替尼治疗（占总人群的20%）。对比分析LUX-Lung7研究，吉非替尼组有76.8%的患者接受了后续治疗，阿法替尼组有72.6%的患者接受了后续治疗。总体的生存率分析，FLARUA研究中，奥希替尼组合标准EGFRTKI组18个月的OS率分别为83%和71%。ARCHER研究中，一线接受达克替尼、二线接受奥希替尼治疗的患者，mOS分别为36.7个月和尚未达到。我们需要更完善的数据来比较各方案在不同人群中的更有安排。
EGFR突变患者能否应用免疫治疗
1免疫治疗总体疗效欠佳
EGFR突变似乎是免疫疗法的“禁地”，具体表现在这三个方面：第一，有效率偏低，EGFR突变的晚期肺癌患者，使用PD-1/PD-L1抑制剂的有效率普遍低于5%，而靶向治疗的有效率高达70%以上。第二，可能出现爆发进展。第三，副作用的发生率增加。多项研究的数据显示，EGFR基因突变阳性患者使用PD-1/PD-L1抑制剂的有效率只有3.6%，而野生型患者有效率高达23.3%，差异为6.5倍。另一项研究中，10位EGFR基因突变阳性患者使用PD-1抑制剂治疗后，2位出现了爆发性进展，2个月之内肿瘤分别增大了53.6%和%，增速超过了治疗前的2倍以上。日本的一项2万多例EGFR基因突变阳性晚期肺癌患者的回顾性研究结果表明，同时使用靶向药物和PD-1抑制剂，间质性肺炎或免疫性肺炎的发生率高达25.7%，而单用靶向药或PD-1抑制剂发生率分别为4.6%和6.4%。
图4EGFR信号通路调节PD-L1表达
目前认为，PD1/PDL1抑制剂主要通过激活体内T细胞，恢复其杀伤肿瘤细胞的能力。由于肿瘤细胞不断发生内部基因突变，出现大量肿瘤特异性抗原，T细胞通过这些抗原来区别肿瘤细胞和正常细胞。患者突变负荷越大，T细胞识别效率越高，免疫治疗疗效越好。而EGFR突变的癌细胞主要由驱动基因推动其癌变发生，携带该突变的患者整体突变负荷低于全体肺癌患者，可能这是PD-1/PD-L1抑制剂在EGFR突变患者疗效欠佳的原因之一。
2适用于免疫治疗的患者选择
并非所有的EGFR基因突变阳性的NSCLC患者都不适合使用免疫治疗。适合PD1/PDL1抑制剂治疗的潜在人群可能为：1）对靶向治疗原发耐药且PD-L1高表达；2）有吸烟史；3）多线治疗后仍有PD-L1高表达的。
一项意大利的研究，其结果有三大关键点：第一，EGFR突变型与野生型使用PD-1抑制剂治疗，前者有效率为8.8%，后者为19.6%，再次验证了上文的结果，总体上EGFR突变患者使用PD-1的效果差。第二，EGFR突变阳性患者，有或无吸烟史，使用PD-1抑制剂治疗后，前者有效率为20.6%，后者仅有1.9%。第三，只要抽烟，不管EGFR突变是否阳性，使用PD-1抑制剂治疗的有效率都超过了20%，且有效率接近。
另一项发表在《柳叶刀肿瘤》杂志上的研究发现，EGFR突变且PD-L1高表达（大于25%）的晚期NSCLC患者，三线使用Durvalumab，仍可以达到12.2%（95%CI5.7~21.8）的治疗应答率。值得注意的是，该研究显示EGFR或ALK突变且PD-L1高表达的患者，在使用Durvalumab第21个月后，生存率还有58%（45/77），而PD-L1低表达者仅剩23%（7/30），差距明显。与EGFR获得性耐药的患者相比，EGFR原发耐药多存在PD-L1高表达（30.2%/66.7%），且EGFR原发耐药的患者中PD-L1/CD8双阳性患者比例接近一半。
作者/Mr瑞鼎泰临床医学
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