如何在癌症治疗中充分发挥免疫的作用

本文转自科学网博客

免疫检查点药物的成功让人们相信了免疫在癌症治疗中的潜力，同时也让人们看到了治愈癌症的曙光。其实免疫检查点药物仅仅是释放了部分病人体内尚存的免疫力量，癌症免疫疗法肯定还会有更大的发挥空间。如果能在癌症治疗中充分发挥免疫的力量，将会有更多的病人受益，治愈癌症将不再是遥不可及的目标。

由于抗肿瘤免疫反应的发生是多步骤的事件，加强其中任何一个步骤，都有可能带来病人预后的提高，而检查点药物仅仅是释放了病人体内存在的，甚至是瘤内存在的T细胞的杀伤作用。将来会开发出多种、针对抗肿瘤免疫反应不同阶段的免疫疗法。本文仅就现阶段如何提高免疫检查点药物的疗效、让更多的病人受益，谈谈看法。

1．与化疗的联用

目前包括Opdivo和Keytruda在内的免疫检查点药物只对少数病人有效，对大多数病人无效。即使在有效的病人中也很少看到治愈的情况。那么在免疫检查药物的使用上就存在两个问题：1）如何将不能从免疫检查点药物受益的病人，变成能够受益的病人。2）如何让已经受益的病人的疗效更好，从而达到治愈效果。

第一个问题比较复杂，原因可能有几种。一是病人肿瘤的免疫源性有可能比较低，无法产生有临床意义的免疫反应。也可能是已经产生的抗肿瘤免疫衰竭了。如果是本身的免疫源性低，将很难在病人体内产生很强的免疫反应，不太可能借助病人自身的免疫细胞产生疗效。对于肿瘤免疫衰竭的病人和还没有衰竭的病人、也就是目前可以从免疫检查点药物上受益的病人，可以通过增强给药前病人体内的免疫力量（具有肿瘤杀伤活性的T细胞）来进一步增加免疫检查点药物的疗效。

目前临床可行的一种方案就是与化疗的联合用药。大家可能觉得化疗由于众所周知的对免疫系统的打击，不可能和癌症免疫疗法有联合的可能。其实很多研究已经证实很多化疗药物可以激活病人体内的抗肿瘤免疫反应，而且激活放大的免疫反应对化疗整体的疗效有很大的贡献。

当然，联合用药的时间顺序很重要，正确的顺序是先给化疗，后给免疫检查点药物，中间要有一定的时间间隔，要给出时间让化疗发挥直接杀伤，以及杀伤后产生抗原释放激活免疫之后。最理想的时间点是等到活化的T细胞已经就位，这是免疫检查点药物的介入才会发挥最大的效果。化疗在这个联合治疗中发挥很大的作用，除了激活免疫反应，为免疫检查点药物创造条外，本身的直接杀伤带来的巨大减负也很重要。

对于一定体积的实体瘤，光靠免疫的力量彻底清除是有很大难度的。相信化疗和免疫检查点药物的合理联用将会产生惊人的治疗效果，相当比例的癌症病人将会得到治愈。

2．与CAR-T的联用

对于本身肿瘤免疫源性比较弱的病人，会很难利用病人体内内源的免疫力量来产生可观的治疗效果，这个不难理解。对于这样的病人有可能通过CAR-T技术在体外制备能够针对肿瘤细胞的T细胞，然后将制备的T细胞回输到病人体内。免疫检查点药物可以帮助回输T细胞的杀伤活性不被抑制，从而发挥最大杀伤效果。当然，也可以通过基因改造将T细胞上的免疫抑制受体分子敲除，但这样做带来一定的风险。

对于回输到病人体内的T细胞，需要克服的障碍远远不只是免疫检查点的问题，T细胞要想发挥杀伤作用，首先需要克服实体瘤内部的免疫抑制，这也是为什么CAR-T不容易在实体瘤看到效果的一个重要原因。对于这类肿瘤免疫源性低的癌症病人，要想通过免疫疗法产生决定性的疗效，还需要很长时间的探索。

虽然免疫检查点药物在临床的成功还很有限，但毕竟让人们对癌症治疗方法的探索再次回到正确的方向。将来要做的就是在癌症治疗中如何充分利用免疫的力量，一切治疗方案都应该围绕如何增强病人体内的抗肿瘤免疫的力量。传统疗法可以用来减轻肿瘤负担，最好能够对肿瘤免疫有促进作用，但一定不能破坏免疫的力量。相信不远的将来，相当数量的癌症病人将能够被治愈。

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