老年癌症患者的免疫治疗
老年癌症患者的免疫治疗
李昕翻译陈军校医院肺部肿瘤外科前言癌症常见于老年人。初诊为恶性肿瘤的患者的中位年龄为66岁，癌症相关死亡的中位年龄为72岁[1]。老年人是癌症患病率增长最快的人群之一[2]。免疫治疗的发展，尤其是免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）的问世，彻底改变了所有年龄层包括老年人在内的肿瘤患者的常规治疗方案。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4、程序性死亡受体1（programmeddeathreceptor-1,PD-1）及其配体（programmeddeath-ligand1,PD-L1）的抑制剂可改善多种肿瘤患者的总生存期（overallsurvival,OS）[3]，且部分患者可获得持续缓解[4]。与具有细胞毒性的化疗相比，尽管有罕见的严重的免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevents,irAEs）发生，ICIs的平均毒副作用较小[5]。自年美国食品与药品监督管理局批准细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的抑制剂伊匹木单抗用于治疗恶性黑色素瘤以来[6]，经批准的新的适用于多种肿瘤类型的ICIs数量持续增加，有的甚至不限癌种（如PD-1抑制剂帕博利珠单抗可治疗高度微卫星不稳定性实体瘤[7]）。尽管免疫治疗的研究进展给很多肿瘤患者带来了希望，但同时也给老年癌症患者的治疗带来新的挑战。老年人，尤其是身体虚弱的老年人在肿瘤临床研究中所占比例仍小[8]。鉴于ICIs的毒副作用较小，一些之前因体力状态较差、未能接受肿瘤治疗的老年患者可重新评估ICIs的治疗。此外，与老年人衰老相关的免疫系统的改变可能影响免疫治疗的疗效。因此，尽可能地总结老年癌症患者应用ICIs后的疗效和安全性的数据，同时了解这些证据的局限性是非常重要的。在本文中，我们讨论了免疫衰老，和ICIs治疗老年癌症患者主要四种癌症类型的临床疗效［非小细胞肺癌（non-small-celllungcancer,NSCLC）、恶性黑色素瘤、肾细胞癌（renalcellcarcinoma,RCC）和尿路上皮癌］，老年癌症患者的免疫治疗毒性以及这些毒性的管理，还有在快速发展的免疫治疗领域里未来老年肿瘤学研究的方向。免疫衰老和免疫治疗的潜在影响逐渐重塑免疫系统是正常的生理性衰退过程，有以下特征：（1）淋巴器官（如骨髓和胸腺）微环境的改变；（2）免疫细胞亚群相对丰度的改变；（3）控制免疫稳态的循环细胞因子组成的改变[9]（表1）。免疫衰老的过程是仅发生于免疫器官自身还是对全身其他年龄相关生理性减退的反应尚不明确。不管怎样，老年人免疫系统的内在差异可能影响肿瘤免疫治疗的疗效和（或）毒性。免疫衰老的3个特征重塑了获得性免疫系统。骨髓微环境的老化使得造血干细胞变为髓细胞样的异常分化加强，超过了淋巴样祖细胞，导致未成熟的B细胞和T细胞的产生减少[10,11]。青春期后胸腺、骨髓和淋巴结微环境的改变进一步导致这些不成熟免疫细胞的成熟[9,12]。尽管成年人最初由外周信号保持抗原-未刺激的（幼稚）T细胞的循环池，但环境和自身抗原的刺激导致幼稚T细胞分化为效应和效应记忆细胞的数量逐渐增多[9]。其中的一个结局是扩增的记忆池使得免疫空间缩小，T细胞库内细胞数量呈2倍-5倍的减少，并可能限制其他T细胞克隆的扩增[13]。此外，年龄相关重塑生发中心成分促进了促炎症反应B细胞的扩增并限制高亲和力抗体的分泌[14]。年龄相关循环细胞因子和趋化因子的改变，被称为“炎性衰老”，也会影响获得性免疫。炎性衰老是一种无感染诱因、持续存在的、低水平活化的炎症反应，与老年人的发病率和死亡率有关[15]。几个老化表型促成了炎性衰老：一是固有免疫细胞迁移至组织损伤区域和清除炎症碎片的能力减弱[16]，其他包括肠道通透性的逐渐增加使得免疫系统与微生物之间的交互作用增强、凝血和补体系统活化增强和细胞衰老[15]。细胞衰老不同于免疫衰老。它是发生于单个细胞的过程，而不是一系列生理变化的组合。细胞衰老是不可逆的细胞周期停滞，表现为端粒缩短、表观遗传学和新陈代谢重组、促炎症和基质重塑因子的分泌及细胞周期抑制因子的持续表达（如p16INK4a和p21CIP/KIP[17]）。衰老细胞随年龄增长而堆积，且动物模型的研究提示清除衰老细胞可延缓与年龄相关疾病的发生[17]。尽管细胞和免疫衰老常同时存在，但新的研究数据表明它们是生理性老化的不同结果[18]。免疫衰老、炎性衰老和细胞衰老如何影响免疫治疗尚不可知。虽然效应记忆细胞池的扩大可能使抗原反应更加快速和强烈，但自反应性T细胞水平升高和炎性衰老可能增加irAEs的发生倾向。探讨ICIs如何作用于免疫微环境或免疫老化与T细胞衰竭的关系的研究仍较为少见[18]。因此，预测老年癌症患者中ICIs如何发挥作用仍十分困难。免疫系统因患者的癌症或治疗而老化的证据也表明相同年龄的个体在初始治疗前可能有非常不同的免疫调定点[19]。探索这些问题是老年肿瘤学家与科学家正在进行的工作。老年癌症患者应用免疫治疗的临床疗效NSCLC老年NSCLC患者是老年癌症患者中应用ICIs最多的人群。然而，重要的III期临床研究中老年人（≥65岁）所占比例仅为4%-55%（表2）[3-5,20-46]。单用ICI治疗NSCLC针对未治疗的晚期或转移性NSCLC的III期KEYNOTE-研究证实，与以铂类为基础的化疗相比，帕博利珠单抗治疗PD-L1高表达者（≥50%）表现出OS的优越性[3,20]。KEYNOTE-研究纳入PD-L1表达≥1%患者并证实了OS的获益，虽然较高表达者获益幅度较小[21]。预先设定探索性分析PD-L1表达1%-49%的亚组未见获益。针对PD-L1高表达患者汇总分析提示，不同年龄组别患者OS的改善相似，老年患者的风险比（hazardratio,HR）为0.40（95%CI:0.25-0.64）[47]。多项针对既往接受过治疗的晚期NSCLC患者的III期研究证实，与多西他赛相比，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和阿替利珠单抗可改善OS（表2）。在KEYNOTE-研究中，帕博利珠单抗的疗效（PD-L1≥1%）对老年患者不太明确[22,23]。在CheckMate和CheckMate研究中，纳武利尤单抗治疗老年患者获益与较年轻患者相似，尤其是非鳞癌亚组[5,24,25]。该研究报道了年龄≥75岁患者的数据，但因老年患者样本量小（n=72，占比8%）未得出明确结论。IIIb期/IV期CheckMate研究[48]显示占比39%的老年患者（≥70岁）OS与较年轻患者相似。最后，OAK研究纳入老年患者比例较高（47%），结果显示阿替利珠单抗可使老年患者有较大的OS改善[26]。在PACIFIC研究中，与安慰剂相比，接受同步放化疗之后的不可切除的III期NSCLC患者应用度伐利尤单抗可显著改善OS[27,28]。然而，在意向性分析集中，该获益对于老年患者（占比45%）不太明确（表2）。联合ICI治疗NSCLC针对未治疗的晚期或转移性NSCLC患者，III期研究KEYNOTE-89和KEYNOTE-研究证实帕博利珠单抗联合化疗可使OS延长[29,30]。这些研究纳入了相当多数量的老年患者（≥65岁；KEYNOTE-：n=，49%；KEYNOTE-：n=，55%），但老年患者获益程度较小，尤其是在鳞癌亚型组（表2）。III期IMpower研究证实化疗联合贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗可提高疗效[33,34]。老年患者的改善程度与较年轻患者相似，但≥75岁的亚组因样本量小（n=78,10%）无法得出结论。近来，也有报道不同ICIs联合和（或）同时联合化疗的研究（表2）。CheckMate研究证实与以标准铂类为基础的化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗可获益[31]。然而，老年患者亚组获益与否尚不可知。CheckMate9LA研究显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合以铂类为基础的化疗治疗后各年龄层的OS改善相似，但≥75岁年龄组的数据有限（n=70,10%）[32]。恶性黑色素瘤诊断恶性黑色瘤的患者年龄总体较为年轻，这一特点可从一些重要临床研究纳入的老年患者（≥65岁）的比例反映出来（25%-52%；表2）。ICIs已成为黑色素瘤治疗的支柱。在伊匹木单抗对比达卡巴嗪的III期研究中，因入组的老年患者太少无法确定该组的OS获益[35]。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗分别于CheckMate和KEYNOTE-III期研究中证实了治疗的优势[36,37]。这些研究纳入了较多的老年患者，证实了改善OS的优势（表2）。具有里程碑意义的III期研究CheckMate研究纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比单用伊匹木单抗、单用纳武利尤单抗[4]。纳武利尤单抗的两组比单用伊匹木单抗有优势。尽管该研究不能用于纳武利尤单抗联合组和单用组的比较，但提供的数据显示了ICIs联合组的治疗优势。各年龄层有明确的OS改善，但老年患者的获益幅度较小（40%，表2）。作为可切除黑色素瘤的辅助治疗，III期临床研究KEYNOTE-和CheckMate分别证实帕博利珠单抗和纳武利尤单抗可改善患者的无复发生存期。尽管这些研究纳入了最少比例的老年患者（25%-26%），但各年龄层的生存改善相似[38,39]。RCCRCC的III期研究纳入的老年患者（≥65岁）的比例稳定在大约38%，但年龄≥75岁患者的样本量非常小，因而最高年龄组不能得出任何结论（表2）。ICIs在RCC中的作用目前仅限于晚期或转移性患者，这类患者有越来越多的药物可用，治疗决策通常基于药物获取、毒性和患者的预后风险。针对既往接受过治疗的患者，III期临床研究CheckMate的研究结果证实了纳武利尤单抗对比依维莫司具有的治疗优势，且与年龄无关[40]。作为一线治疗，具有里程碑意义的III期临床研究CheckMate表明纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比舒尼替尼治疗有改善OS的优势，尤其是在RCC中或低预后风险组[41]。然而，这一ICIs联合是否能使老年患者获益尚不可知。III期临床研究KEYNOTE-和JAVELIN-分别研究了帕博利珠单抗和Avelumab联合阿昔替尼，与舒尼替尼比较，结果证实ICI组治疗的优越性与年龄无关[42,43]。尿路上皮癌晚期或转移性尿路上皮癌患者为研究对象的重要的ICIsIII期临床研究纳入的老年患者（≥65岁）比例占比高达66%（表2）。KEYNOTE-研究结果证实帕博利珠单抗对比以铂类为基础的化疗后研究者选择的化疗方案有治疗的优越性[44]。IMvigor-研究预先证实了阿替利珠单抗联合铂类为基础的化疗的优势[45]。最后，JAVELIN-研究确定了Avelumab可作为铂类为基础的化疗后的维持治疗[46]。以上这些治疗证明了与较年轻患者相比，ICIs对老年患者同样有效。真实世界研究中的老年患者ICI应用的有效性尽管有一项有关PD-L1抑制剂临床研究的大型荟萃分析显示老年患者与较年轻患者疗效相当[49]，但这些里程碑式的ICIs研究的一个重要局限是排除了体弱的老年患者。大部分的研究排除了器官功能障碍或东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG）体力活动状态评分≥2的患者，这限制了临床实践中对需要日常照料的体力状态较差的老年患者的治疗普适性。一些小的回顾性研究探讨了非临床研究的ICIs治疗老年患者的有效性，发现不同年龄组间OS无差异[50,51]。然而，另一项PD-L1抑制剂治疗NSCLC的研究提示年龄≥80岁的患者较年龄60岁的患者有较高的死亡风险（HR=2.74;95%CI:1.43-5.25;P=0.）[52]。老年患者应用免疫治疗的毒性尽管免疫治疗会增强免疫系统功能并治疗癌症，但也会导致免疫系统攻击损伤正常健康的组织从而发生irAEs。针对免疫系统的治疗虽然会成为多种肿瘤类型的治疗的发展方向，但同时会伴随30%-65%各级别irAEs和5%-10%高级别irAEs的发生[53,54]。这些自身免疫现象可发生在身体的任何部位，表现为任何器官的炎症，但不局限于肝（肝炎）、肾（肾炎）、脑（脑炎）、结肠（结肠炎）或肺（肺炎；图1）。最常受累的器官是内分泌系统、皮肤、结肠、肺和肝。神经系统和肾很少受累[55]。总体上，转载请注明：http://www.makingchance.com/jbzd/8553.html
