看癌症早筛公司必晓的常识

一、基本概念

（一）癌症早筛大有可为

最近一二十年，癌症治疗技术日新月异，有很多新兴的技术和方法诞生。中国癌症患者的五年生存率（患者发现患癌症后，五年内还存活的百分比）由30%提升至40%左右，但和欧美发达国家70%左右的五年生存率还相去甚远。这主要由于我国民众的癌症筛查意识比较薄弱，癌症患者发现患病时普遍为时已晚。

癌症到了晚期，虽然可以根据其基因突变来指导用药，但是应用场景不多，很多癌症并没有太多的用药选择，医生常常无能无力。

根据《“健康中国”规划纲要》，未来10年，到年，中国癌症患者五年生存率要从40%提升到46.6%。这主要靠大力发展癌症早筛，我国癌症早筛具有巨大的市场空间。

目前中西方癌症早筛处于同一起跑线上，都在探索的过程中。中国有一个显著的优势，就是临床资源比较集中，癌症患者主要集中在一线医院中，这有利于大型临床试验的开展和快速推进。

（二）癌症早筛的技术路线

目前泛癌种早筛技术路线众多，百家争鸣，且都处于早期的阶段。主要的技术路线有：甲基化、代谢组学、片段组学（基因组全景图）、基因突变。

1、ctDNA甲基化液体活检技术

甲基化技术以美国GRAIL公司为代表，它是在每个癌症里面寻找不同的甲基化位点。

GRAIL在回顾性研究CCGA1中发现，全基因组甲基化技术路线更适合癌症早筛，这可能是全球范围内比较早的发现。

目前甲基化技术路线下比较靠前的泛癌种（多癌种）早筛产品有：美国GRAIL公司的Galleri产品、国内燃石医学的ELSA-seq技术、国内基准医疗的AURORA技术。

技术原理

DNA异常甲基化可能是癌症发生的重要原因之一。癌症初期会发生癌症抑制基因甲基化水平升高或原癌基因甲基化降低的现象。因此，甲基化模式的改变被认为是较早能检测到的与癌症发生密切相关的恶化指标。

甲基化检测VS基因突变检测

在癌症的早期发展过程中，可能只有一个基因发生体细胞突变，或者在一大块组织里仅仅少数细胞发生了变异，如果要在血液中检测到这些突变很难。

但在癌症早期，甲基化已经含有丰富的信息，已经有很多位点发生变化。DNA甲基化可以检测成千上万的位点变化，比如肺癌早期，可以检测个甲基化位点，相比只检测一个EGFR基因位点（基因突变），其灵敏度和特异性要高很多。另外，甲基化检测的可溯源性也是早诊早筛所必需的。

相较于传统检测和以ctDNA突变技术为主的中晚期癌症伴随诊断，无创ctDNA甲基化液体活检技术能够更早、更精准地发现癌症的存在。

cfDNA和ctDNA

cfDNA

细胞游离DNA，Cell-freeDNA，是血浆中提取出来的DNA，是一种游离的DNA，可以理解成没有被包裹的DNA，是细胞凋亡后进入血液中裂解释放出来的DNA，并且没有及时被巨噬细胞清理所留下的产物。

ctDNA

循环肿瘤DNA，CirculatingtumorDNA，是关于肿瘤的游离DNA，肿瘤细胞破裂掉落下来的DNA片段，进入外周血循环系统。

ctDNA是cfDNA的一种，ctDNA仅为cfDNA中很小的一部分，大多数ctDNA在cfDNA中的占比约0.2%左右。

2、代谢组学技术

国内泰莱生物的泛癌种早筛产品安安盼，以代谢组学为技术主体，结合多组学方法，进行泛癌种筛查。泰莱生物通过对微小的肿瘤代谢物进行信号激化和分析处理，给出检测者14大癌种对应的风险预警。其原理是肿瘤产生的代谢物跟正常细胞不一样，通过检测肿瘤代谢物，有助于癌症诊断。

媒体报道的泰莱生物安安盼回顾性研究数据为：在超过98%的特异性之下，大多数癌症的检出灵敏性超过92%。（因为未找到进一步的详细数据，暂不能判断数据的可靠性）

3、片段组学

该技术路线国内有思勤医疗，采用低深度、全基因的测序方法，看整个基因组、30亿个碱基所带来的拷贝数、片段大小的变化。

美国有DelfiDiagnostics，基于全基因组片段化模式进行癌症早期检测。

4、基因突变

和液体活检用药指导的思路类似，检测血液等外泌体中有没有肿瘤基因突变，比如EGFR突变、KRAS突变。如果这个人没有症状，但在血液里面看到了突变，那么他有可能患有癌症。

（三）技术趋势

1、信号捕获技术

对于早期癌症，肿瘤释放到血液中的DNA很少，ctDNA的浓度很低，如果检测极限不够高，液体活检不一定能捕捉到这些基因突变或甲基化变化的信号，结果就可能出现假阴性。提高痕量ctDNA捕获技术，提高检测极限，是液体活检需要攻克的主要难题。

癌症早筛需要解决样本丰度低、信号采集难的同时，还要完成异常信号识别、癌症鉴定、组织溯源的任务。

新型的早筛产品不断研发新的信号捕获技术，例如贝瑞基因的环化单分子扩增和重测序基因突变检测技术cSMART（是突变，不是甲基化），燃石医学的甲基化库制备技术BrELSATM等。我们看目前前沿公司的技术水准。

（1）基准医疗

DNA甲基化文库制备技术

基准医疗研发的DNA甲基化文库制备技术AnchorIRIS?，针对亚硫酸氢钠转化效率低的特点，优化单链DNA建库方法，采用单链DNA分子先转化再加双向接头单链建库策略，使整体建库转化率提高到30-40%，结合高测序深度（X）进行低起始量（低至3ng）的极高灵敏度测序（最低检出下限0.01%）。（基准医疗的痕量ctDNA捕获技术似乎高于燃石医学？）

体细胞突变文库制备技术

基准医疗的体细胞突变文库制备技术AnchorViola?，是针对cfDNA片段化和多样性开发的文库制备技术，优化探针设计并采用单链DNA建库方法进行文库制备，建库转化率提高到70-80%，结合高深度测序（00X）进行低起始量（低至1ng）的高灵敏度测序（最低检出下限0.1%）。

（2）燃石医学

燃石医学开发了高灵敏度（HS）文库制备技术，提高低质量FFPE样品的捕获效率，能够处理小至10纳克的液体活检ctDNA样品。

燃石医学还开发了UMI技术，增强液体活检测试的信噪比，提高ctDNA样品的测试灵敏度，降低检测限至0.1％甚至更低。

2、早期癌症生物标志物

大多数公司依赖公共数据库搜索免费的高效能生物标志物资料，但这不够，因为公共数据库里更多的是晚期癌症信息，与早期癌症相关的信息并不多。

基准医疗从一开始就注重自建数据库，同时重点寻找癌症早期阶段所出现的基因组变化，即早期癌症的特定生物标志物（biomarker），努力搞清楚癌症早期阶段的分子构成（themolecularmake-upintheearlystagecancer）。

（一个优秀的癌症早筛产品，应该对早期癌症更敏感，或者早晚期癌症的敏感度不应出现显著差异，GRAIL和燃石医学泛癌种早筛产品的共同问题是早期癌症灵敏度显著低于晚期癌症，它们在寻找生物标志物上可能出现了偏差，可能应该像基准医疗那样，重点寻找癌症早期阶段的生物标志物）

目前基准医疗似乎找到了更加有效的生物标志物，将测序量降了下来，并在提高检测模型准确度的同时，避免模型过拟合（overfitting）的问题，从而使AURORA成为具有一定技术门槛的高性价比产品，便于实现大规模临床应用和普及。更重要的是，这将极大地降低IVD产品的复杂性和开发难度。

过拟合

一个假设在训练数据上能够获得比其他假设更好的拟合，但是在训练数据外的数据集上却不能很好地拟合数据，此时认为这个假设出现了过拟合的现象。出现这种现象的主要原因是训练数据中存在噪音或者训练数据太少。

3、多组学

新型的肿瘤检测产品普遍采取多靶点、多组学的联合检测方法，实现多维度信息采集。例如泛生子的多组学检测方法MutationCapsule。

目前绝大多数厂商的服务都是基于DNA水平的NGS检测，少部分厂商开始推出基于RNA的NGS检测，它们有一个共同点——融合基因检测。

比如：燃石医学为实体瘤患者提供DNA+RNA双检测产品，从DNA层面覆盖靶向用药、免疫治疗和遗传筛查，从RNA层面覆盖融合/剪切变异，提高检出率和患者用药机会。

燃石医学和上海医院合作，对携带非典型RET融合NSCLC（非小细胞肺癌）患者的配对DNA和RNA样本进行测序分析，发现通过DNA和RNA结合的NGS方法，可以更清晰地描绘肿瘤基因组中复杂的RET重排分子特征（研究成果在年欧洲癌症内科学会(ESMO)年会发布）。

融合基因

是指两个基因的编码区首尾相连构成的嵌合基因，即由两个基因的部分序列拼接在一起形成，主要是由染色体易位、缺失或倒位所致。融合基因是由染色体变异所致，发生融合的基因往往是癌症驱动基因，融合基因与癌症的发生存在比较强的关联，所以有必要深入研究基因融合事件。

有时在RNA水平检出的基因融合事件不能在DNA水平被检出（如剪切水平融合）。研究表明：在灵敏度、特异性及复杂结构融合检出等评价指标中，RNA-Seq（转录组测序技术）优于DNA-Seq，能提供更准确的融合基因检测结果。所以，从RNA水平检测融合基因并用于伴随诊断，开始受到更多

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