新突破癌症治疗的免疫靶点下

导语

肿瘤与免疫，研究新进展。

作者：Celia

来源：医学论坛网

抗–PD-1免疫疗法突破门槛进入常规肿瘤治疗实践中

PD-1靶点调控迁移到肿瘤中训练有素的杀手T淋巴细胞的活性，不像CTLA-4调控的是系统T淋巴细胞早期的活性。肿瘤细胞中PD-L1配体的相对选择性超表达，而不在非炎症性正常组织中表达，焦点集中在药物阻断这种靶点通路的生物学效应，并且转化为比CTLA-4拮抗剂低很多的的毒性作用。

抗–PD-1药物nivolumab第一次在一个小型人体试验的取得良好结果后，引发了一个更大的5种不同类型的癌症试验。观测到在难治性黑色素瘤、肾肿瘤、肺肿瘤中有相当比例的持久肿瘤消退，4例肺肿瘤最先被认为是无致免疫性的（及无刺激免疫反应能力），证明了抗–PD-1的效果。这个发现使视线立刻转移到潜在应用能力上，研究人员在许多类型的癌症中推出了多种抗PD-1和抗PD-L1药物的临床试验。自年底晚期黑色素瘤的抗–PD-1单克隆抗体实验初步验收以来，六种不同的药物已经进入了临床各种指南。

这些指南应用范围包括非–肺小细胞癌、霍奇金淋巴瘤、默克尔细胞癌；肾癌、膀胱癌、头颈部癌；和一个被称为不稳定性微卫星（MSI）的高突变风险遗传标记肿瘤。

与传统的肿瘤药物基于长期患者生存率的大规模随机临床试验而批准相比，几种抗PD-1和抗PD-L1的批准基于较小的试验早期的替代终点，如反应率和无进展生存期。此外，阻碍多种类型的癌症的一个单一的生物途径的广泛影响改变了传统的基于疾病的临床试验设计，它支持的“筐篮”实验包含几个不同的癌症试验，建立在生物学原理之上。因此，抗PD-1是一个开创肿瘤药物现代开发的基准。病人对治疗的反应取决于癌症类型和治疗环境（一线早vs晚期治疗），从大约15%到65%不等。反应的程度就像测量无进展生存期和平均寿命一样，是变化的。在门诊这些药物的易管理性和普遍良好的安全性支持抗PD-1疗法在社区肿瘤学实践中应用，强调在这种新的癌症治疗方法中加强医生教育的必要性。

基于生物标志物机制为病人提供选择

生物标志物是提炼任何药物风险-收益曲线的重要临床工具。推理缺乏PD-L1配体表达的肿瘤不可能通过PD-1通路抑制抗肿瘤免疫，因此，PD-1阻断与PD-L1阴性肿瘤无关，免疫组织化学（IHC）化验法在预处理肿瘤活检中查询PD-L1蛋白的表达。按照辐射学评分标准测量初步结果显示：预处理肿瘤PD-L1表达与完全或部分缓解抗PD-1治疗反应性高度相关。这促使人们进一步研究在不同的癌症患者接受抗–PD-1和PD-L1数以千计的临床试验。虽然当受信号通路的突变或染色体不稳定性驱动时，PD-L1的表达可能会演变成癌细胞，这往往反映了肿瘤的动态适应，是来自抗肿瘤T淋巴细胞的威胁后的反应。

这种传感称为适应性阻抗力，通过活化的T淋巴细胞产生的细胞因子反映了肿瘤细胞里PD-L1的感应。因此，肿瘤活检为PD-L1时间的表达提供一个快照，并不是绝对与临床相关。然而，在某些类型的癌症–非小细胞肺癌，膀胱癌，和黑色素瘤中-pd-l1IHC可以识别出较高的治疗效果的患者，这个论点支持基于4种与特定药物和癌症类型有关的商业试验为证据的FDA批准。

在肿瘤免疫和肿瘤遗传学研究的一个里程碑之间的交叉发生在，那就是FDA对抗PD-1治疗用于任何具有遗传标记MSI的实体瘤的批准。认识到肿瘤MSI检测，已广泛用于结肠癌，可以确定在任何癌症类型的患者小亚群（大约4%的晚期实体瘤），这些有40%治疗反应可能性的患者导致了FDA历史上第一个“肿瘤无知论”的批准授权。

具有高突变风险的肿瘤（高MSI或错配缺陷）对抗–PD-1特别敏感。推测，这是因为DNA突变编码了新的蛋白质，这些蛋白质与免疫系统无关，因此激发出强大的抗肿瘤活性。附加标记物的研究，如病毒蛋白在病毒相关的癌症中的发现以及代谢和微生物因素一样可能加深对基础癌症免疫学的正确认识，进一步完善抗PD-1治疗策略。

现状与未来方向

六种不同的抗–PD-1或PD-L1药物是目前标准用法，在某些情况下，有多种药品批准为同一疾病的指征，超过20种药物正在临床试验中。这样，随着4个不同的商业PD-L1IHC检测的有效的结果出现，由于联合治疗方案的发展，可能导致肿瘤决策变得更加复杂。几百个临床试验的同时探索联合抗–PD-1和PD-L1免疫调节剂实验，如其他靶点的单克隆抗体、肿瘤疫苗、后生代药物、代谢药物和手术治疗、放疗、化疗。

实验室的模型预测，协同治疗的组合会比单药治疗更有效。最近，这一基准的两方案会议被FDA批准：Ipilimumab加在晚期黑色素瘤的治疗中，并加–pembrolizumab在晚期非小细胞肺癌化疗。此外，抗PD-1药物–检测早期癌症的辅助治疗，新辅助（术前）治疗，诱发媒体争相对活动的预备报道。抗–PD-1免疫反应能力的激活能控制或消除部分患者的晚期恶性肿瘤，有效和持久地治疗癌症的终极目标终于浮出水面。

参考文献：JAMA.PublishedonlineSeptember8,.doi:10./jama..

医学论坛网

cmt_

长按识别左边







































北京那治疗白癜风
北京哪个医院治白癜风比较好

转载请注明：http://www.makingchance.com/jbzl/2679.html