近端和远端结直肠癌的遗传结构部分不同

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背景

尽管在预防、筛查和治疗方面有所改进，但结肠直肠癌(CRC)仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，仅在美国年就有约例死亡病例。发生于脾曲近端(右)或远端(左)的CRC在年龄特异性和性别特异性发病率、临床、病理和肿瘤分子特征方面存在差异。这些观察到的差异反映了结肠直肠隐窝细胞不同程度地暴露于腔内容物(包括微生物群)中的局部环境致癌和保护性因素与可能影响瘤形成风险的独特固有生物学特征(包括性别以及胚胎起源、发育、生理、功能和粘膜免疫学中解剖节段之间的差异)之间的复杂相互作用。所涉及的确切外在和内在病因因素、它们的相对贡献以及它们如何相互作用以影响致癌过程在很大程度上仍然难以捉摸。

简介

年2月25日，来自美国癌症协会的UlrikePeters及其团队在Gut(IF:19.)杂志上发表名为Geneticarchitecturesofproximalanddistalcolorectalcancerarepartlydistinct的研究[1]。

主要发现

在这项基于大联合的研究中，我们分析了例CRC病例和欧洲血统对照的临床和全基因组基因型数据，以全面检查由解剖亚定位定义的CRC病例亚组是否具有不同的种系遗传病因。我们发现了13个具有全基因组意义的新位点，这些位点对某些解剖亚位置具有特异性，以前的GWASs未报告其总体CRC风险；多项证据支持这些基因位点中的强候选靶基因，包括PTGER3、LCT、MLH1、CDX1、KLF14、PYGL、BCL11B和BMP7。总而言之，我们的结果进一步支持了发生在结直肠不同解剖亚位置的肿瘤可能有不同的病因这一观点。

主要结果

新的结直肠癌风险位点

在五项CRC病例亚组GWAS荟萃分析中，共分析了个单核苷酸变异体(SNVs)。检验基因组控制膨胀因子和测试统计的分位数分位数图表明没有残留的人口分层问题。在所有肿瘤亚位点中，我们确定了13个位点，这些位点位于之前与GWASs有关的区域之外，具有整体CRC风险，并且在至少一项荟萃分析中达到了全基因组显著性(图1)。

图1.既往全基因组关联研究中未报告的13个结直肠癌风险位点的前导单核苷酸多态性(SNPs)的原发性肿瘤部位特异性关联

肿瘤解剖亚定位之间的风险异质性

对96种已知和13种新发现的风险变异体进行的多项Logistic回归分析显示，近端结肠、远端结肠和直肠癌之间存在显著的风险异质性。对于61个变异体，异质性p值(phet)不显著(phet0.05)。在个已知或新的变异体中，48个变异在phet0.05时至少显示了一些异质性证据，在对多个试验进行Holm-Bonferroni校正后，有14种变异体显示强烈异质性证据且仍然具有显著性。其中包括之前在GWASs中报告的10种总体CRC风险变异体。对于phet0.05的48种变体中的17种，最佳拟合模型支持的效应仅限于左侧CRC(图2)。

图2.显示与远端结直肠癌(即远端结肠+直肠)风险相关的基因位点，但没有证据表明与近端结肠癌风险减弱相关

结论及展望

人们早就认识到，发生在结直肠不同解剖段的CRC在年龄特异性和性别特异性的发病率、临床、病理和肿瘤分子特征上存在差异。然而，我们对这些医学上重要差异背后的病因因素理解甚少。本研究旨在探讨常见种系遗传变异对CRC癌变的贡献是否因解剖亚定位不同而异。包含例病例和对照组成的大样本量提供了足够的统计证据，以发现对某些解剖亚位点具有局限于肿瘤的风险效应的新位点和变异体，并比较不同解剖亚位点的等位基因效应大小。

总之，我们的研究结果表明，未来对CRC病因危险因素和致癌分子机制的研究应考虑结直肠肿瘤的解剖亚定位。特别是，我们的结果反对将近端和远端结肠癌病例聚集在一起。我们的结果为理解遗传变异体、基因和通路在近端和远端CRC癌变机制中可能发挥的不同作用提供了信息资源。对近端和远端CRC病因的新见解可能为制定新的精确预防策略提供信息，包括个体化筛选建议和发现新的药物靶点和可重复使用的化学预防候选药物。

原文链接

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