晚期非小细胞肺癌irAEs的预后意义

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近年来，越来越多的免疫检查点抑制剂（ICIs），如CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，被应用于转移性癌症的治疗，且免疫治疗已经成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗。但是ICIs不仅具有显著的抗肿瘤疗效，还会带来免疫相关不良反应（irAEs）的发生，irAEs的发生往往会造成患者管理的复杂化，例如严重的irAEs（≥3级）可能会危及生命，需要特殊的检测和治疗。随着ICIs在NSCLC治疗中日益广泛，掌握irAEs易感因素、临床表现、治疗方法、转归以及对整体预后的影响变的尤为重要。近期，发表在《FrontOncol》杂志（IF=6.）一个回顾性研究对这些因素进行了详细的分析。一、患者方法本回顾性分析得到了海医院伦理委员会的批准(S-/)，研究纳入了自年10月至年6月期间在该院接受PD-(L)1抑制剂治疗的所有晚期NSCLC患者，排除接受其他免疫疗法的患者，尤其是CTLA-4抑制剂，此外，对于接受化疗后接受durvalumab巩固的III期患者还进行了单独的亚组分析(图1)。对于发生irAEs的患者进行了详细的分析，包括严重程度、发病时间、类固醇治疗的剂量和持续时间、治疗是否需要中断/中止、是否有放射治疗史。二、研究结果患者群体基线状况及irAEs发生的基本概况：最终名患者符合入排标准而被纳入研究，除45名Ⅲ期患者在放化疗后接受Durvalumab巩固治疗，其余名Ⅳ期患者接受免疫单药或免疫联合化疗，其基线状况如表1所示，irAEs在Ⅳ期和Ⅲ期（22%vs31%），单药和联合化疗（22%vs21%）患者中有相似的发生频率。irAEs累及最多器官的是内分泌腺、肺、肌肉骨骼系统、结肠和肝脏，其次是皮肤、神经系统、心脏等（图1A），CTCAE严重程度占比为：1级11%、2级42%，3级36%，4级11%（图1B），其中2例死亡（1例心肌炎，1例肺炎）。在IV期患者中，各器官irAEs严重程度分布不同，皮肤、内分泌系统、骨骼肌系统大多为2级，而肺、结肠和肝大多为3级（图1C）。此外，在放化疗后巩固治疗的III期患者中，≥3级肺炎占主导地位。表1：Ⅳ期NSCLC患者的基线特征图1：（A）:Ⅳ期NSCLC患者irAEs累及器官分布（B）:Ⅳ期NSCLC患者irAEs级别分布（C）：Ⅳ期NSCLC患者各器官irAEs级别分布IrAEs的管理：irAEs的发生干扰了进一步ICIs治疗，导致72%的患者停药，55%的患者终止治疗，几乎所有3-4级患者终止治疗，21%的1级和51%的2级患者也终止治疗。根据累及器官不同，停药情况差异很大，停药率最高的irAEs为肺炎(95%)、结肠炎(84%)和肝炎(94%)（表2）。绝大多数发生irAEs的患者需要类固醇治疗，包括51%的2级患者和90%以上的3-4级患者，剂量和治疗时间随严重程度增加而增加或延长（图2A）。类固醇治疗在不同irAEs中的使用情况不同，常见使用于肺炎、肝炎、结肠炎（表2），肌肉骨骼irAE的类固醇治疗时间最长，平均类固醇治疗时间超过3个月(天)，而皮肤和血液irAEs治疗时间最短（表2和图2B）。表2：Ⅳ期NSCLC患者irAEs严重程度、治疗和管理图2：（A）:各级别irAEs的类固醇管理（B）:各器官irAEs的类固醇管理IrAEs对预后的影响：结果显示发生irAEs的患者有较长的PFS（15月vs9月，p=0.）和OS(37月vs14月，p＜0.)，且PFS和OS均与PD-L1TPS、NLR、治疗线数、治疗类型显著相关（表3、4）。发生不同器官irAEs的患者OS差异很大，皮肤irAE最长（2年OS率，95%），肺脏、肝脏、神经系统和心脏系统最短(2年OS率分别为38%、37%、28%和0%，图3B)，但在irAEs级别OS没有显著差异(图3A)。表3：根据NSCLC中irAEs的发生率对PFS和OS进行单变量分析表4：根据NSCLC中irAEs的发生率对PFS和OS进行多变量分析图3：(A)：各级别irAEs对生存的影响（B）：不同器官对生存的影响三、讨论总结本回顾性研究结果显示，irAEs的总发生率为22%，3-4级irAEs的发生率为10.7%，ICIs单药和联合化疗之间的irAEs发生率相似，这与Keynote-24和Keynote-结果一致。IrAEs累及器官主要是内分泌、非、肌肉骨骼系统、结肠和肝脏，中位发生时间为3.1月，也与既往报道的结果非常相似。与irAEs发生相关的因素是PD-L1阳性、较低的NLR和较好的ECOGPS评分，这些参数也往往预示着更好的免疫治疗疗效，可以推测，免疫治疗疗效和潜在的毒性是相互关联的。关于irAEs与患者存活和预后之间的关系，早期对黑色素瘤和NSCLC的研究显示出了相悖的结论。而本研究结果显示，发生irAEs的患者存活率更长，且存活率与PD-L1TPS、NLR、治疗线数、治疗类型显著相关，irAEs分级与患者存活率没有负相关。此外，最近的研究发现，具有多个irAEs的NSCLC患者存活率更长。众所周知，累积的皮质类固醇剂量毫克会导致临床上明显的免疫功能受损，已有研究发现在伴有irAEs的NSCLC患者中，较高的类固醇剂量与较短的OS之间存在关联，故而皮质固醇的频繁使用，具有相当大的潜在毒性。本研究验证了这一结论，结果显示，绝大多数患者（67%）需要使用类固醇治疗。≥3级不良反应需要更高剂量的类固醇，与此同时，患者的OS更短，而皮肤irAEs患者使用类固醇的频率和剂量最低，相比其他irAEs则显示出更长的OS。本研究亦存在很多局限性，主要来源于其回溯性，但是为了控制混杂和偏移，研究进行了广泛的注释和多变分析等，但实验结果还需要进一步探索，需要更多大样本临床实验数据。

参考文献

DanielloL,ElshiatyM,BozorgmehrF,etal.TherapeuticandPrognosticImplicationsofImmune-RelatedAdverseEventsinAdvancedNon-Small-CellLungCancer.FrontOncol.;11:.

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