从壁虎断了尾巴可以重新长出来浅谈细胞分化

小时候，夏天的墙壁上时不时会出现一位不速之客，小小的身躯，行动敏捷。起初不知道是什么东西，有些害怕。大人告诉我它叫壁虎，是益虫，会吃蚊子，于是莫名地对它多了几分好感。

一次，在一个墙角发现了一只壁虎，邻居大哥悄悄拿了把小刀快速的斩断了小壁虎的尾巴，小壁虎忍着疼痛迅速逃走了，只留细细的尾巴在原地挣扎了两下就不动了。“你怎么把它的尾巴割断了？”我责怪起邻居大哥哥。大哥哥却一脸屑，“它还会长出新尾巴。”我半信半疑，竟然期待能再次看到那只断尾的壁虎。后来，从书上得知，这一现象在生物界中是很常见。和壁虎一样的还有水蛭和章鱼等，它们的手足甚至半个身躯断了，很快就会长出与原来一样的手足和躯干。而且科学家通过对这些动物器官和组织再生现象的初步研究表明，这些动物在全身各处都有像胚胎早期那样能进行全能分化生长的细胞即胚胎干细胞，因此它们才会断足断手之后在原有的地方重新生长出新手足甚至半存个躯干。今天，我们就一起来了解一下小壁虎能长出新尾巴的原理——干细胞的自我更新和分化。

大多数生物学家和医学家都认为干细胞是一类具有自我更新和增殖分化能力的细胞，它支配和维持着细胞再生。在人体多类细胞中唯独干细胞如此受人青睐，原因就在于干细胞特有的自我更新和分化能力。

人体的生长发育实际上是细胞不断分化，新的细胞不断代替老化、凋零或死亡细胞的过程。细胞分化是个体发育中组织器官形成的基础。受精卵是形成人体最早的一个细胞，也是最早的一个干细胞，其内部构筑了物种的基因蓝图，通过细胞增生，一个变两个，两个变四个，四个变八个，经由细胞分化在该形成骨骼的地方形成骨骼组织，该变成皮肤的地方变成皮肤组织等等，经过这一系列细胞分化的过程，先形成器官、系统，继而成为完整的生命个体。

细胞分化可以分为时间上的分化和空间上的分化。时间上的分化是指一个细胞在不同的发育阶段有不同的形态结构、生化特征和生理功能，如骨髓内血细胞的发生过程。空间上的分化是指同一种细胞的子代细胞所处的环境位置不同，其形态结构、生化特征和生理功能也不一样，如外胚层来源的细胞可发育成表皮细胞、神经细胞等。

细胞分化在我们一生中从不间断。健康或年轻的个体，这一细胞分化过程处于动态平衡状态，以维持我们身体的组织、器官、腺体等正常运转。但当我们逐渐衰老，这一分化代谢过程则会快速减弱，或者因为体内毒素增加、环境压力、心情沮丧、营养不良、过度疲劳等，也同样会削弱人体细胞的分化机能，我们身体的组织、器官或腺体等则不能正常运转，随之而来的就是人体免疫力降低、新陈代谢失调从而表现为各种生理机能障碍、生病或衰老等等。

人体细胞也有由于高度分化而完全失去再分裂能力的时候，但人体为弥补机体发展中的这一不足准备了“备胎”，即人体在生长发育过程中会自动保留了一部分未分化的原始细胞，这些未分化的原始细胞就被称之为干细胞，一旦有生理需要，干细胞就可按照发育途径通过分裂而产生新的分化细胞。

干细胞的分化有四个特点：（1）干细胞本身不是处于分化途径的终端。（2）干细胞能无限的增殖分裂。（3）干细胞可连续分裂几代，也可在较长时间内处于静止状态。（4）干细胞通过两种方式分裂，一种是对称分裂——形成两个相同的干细胞，另一种是非对称分裂——由于细胞质中的调节分化蛋白不均匀地分配，使得一个子细胞不可逆的走向分化的终端成为功能专一的分化细胞；另一个保持亲代的特征，仍作为干细胞保留下来。分化细胞的数目受分化前干细胞的数目和分裂次数控制。

干细胞在一定条件下进行有丝分裂，可产生与母细胞完全相同的子细胞，该过程叫干细胞自我更新。在特定条件下，干细胞可以在体外无止境进行复制更新，稳定传代，如果传50代以上，干细胞仍保持比较稳定的遗传性状和相似的群体形状，这样即建立了干细胞系。

干细胞的自我更新和复制功能对医学进步有相当重大的意义。如人体心脏、大脑、骨髓、肺和其他身体器官内存在的干细胞可以通过自我复制，再生因疾病、受伤或损耗坏死的细胞，从而达到治疗疾病的目的。目前很多疾病，像心肌梗死、糖尿病、帕金森病等，增多涉及细胞死亡（如心肌细胞、胰岛细胞和脑细胞等），如果医生能成功地诱导干细胞执行自动修复功能，就可以修复或用新生的健康组织替代病变组织而使病人获得康复。因此有人大胆预言：20世纪是药物治疗的时代，21世纪将是细胞治疗的时代。

干细胞的自我更新功能决定生命主衰老的关键因素。人体是由多种不同生理特性的细胞组成的细胞社会，约计60万亿个细胞；每天约有1%~2%(即亿~1.2万亿个)的细胞死亡，同时每天也有1%~2%的细胞新生。所有的新生细胞皆来自于干细胞，当新生的细胞生成少于衰老细胞的死亡数量，人体便会逐渐衰老，因此，干细胞的功能和数量是维持人体器官功能和新陈代谢的动力源泉，是修复机体衰老及退行性变化之本。干细胞的再生及修复功能可使人体各种组织器官正常化、年轻化，延缓、甚至逆转已经开始的机体衰老进程。干细胞在人体胚胎时期功能最为活跃，比如在母体子宫里手术修复唇裂，俗称“兔唇”，可以不留疤痕），大约到18岁时，其功能就会明显地降低。假如人在年老时能使干细胞的功能保持活跃，那么从理论上讲，创造生命奇迹、永葆青春、实现长生不老的夙愿就是可能的事。

一般细胞只能复制与自身同种的细胞，而干细胞的复制功能却是多能的。当它进行分裂时，它可以分化为人体多种不同细胞中的任一种，只要给它合适的条件或合适的信号，干细胞还可以分化增殖成多种组织器官，因此干细胞又被医学界称为“万用细胞”。如上图所示，多潜能干细胞在添加了不同的生长因子后，可以分化为神经细胞、血细胞和肌肉细胞等。如把血液干细胞放到脑组织中，在大脑环境中，血液干细胞有可能分化成神经细胞。反过来，如果将分离出的神经干细胞移植到骨髓里，它还能分化成血液细胞，这种现象被称为干细胞的“可塑性”。正是由于成体组织干细胞“可塑性”的发现，再次引发了世界范围内的干细胞研究热。

但是，研究人员同时发现，虽然人体组织贮存的干细胞能够分裂生长并形成新的组织，但是这些干细胞并不一定听指令，而且不能自然分裂以修复严重受伤部位，干细胞的分化需要内因和外因决定。内因是每个细胞内的基因控制细胞运作；外因则是细胞外微环境，包括其他细胞所释放出的化学物质或是与其他细胞的接触。

科学家认识到基因对于细胞转变有至关重要的作用，因此他们在实验中以其特定的基因诱导干细胞分化特定种类的细胞。但是干细胞需要一定的信号来促使其分化，其他一些因素也会妨碍干细胞的运用，比如排异。如果一个病人被注入其他人的胚胎提取的干细胞，他的免疫系统可能将胚胎干细胞视为有害细胞加以消灭。使用自体干细胞倒是可以解决这个问题。

在干细胞的分化过程中，细胞内一些特定的基因开始表达，而其他基因并不表达，从而一个非特化的细胞特化成为一个具有特殊结构并执行一定功能的细胞。例如，干细胞分化为神经细胞，神经细胞具有薄的纤维状的保护膜，负责发出和接收电化学信号，其促使该神经细胞和其他的神经细胞进行传导。在实验室中，干细胞可被人为地操纵，使其向某一种类型的细胞分化，如心肌细胞、脂肪细胞、肝细胞或胰腺细胞等等。

干细胞在人体内发挥自我修复的功能，也是通过开启或关闭某些基因表达片段来实现的。近几年来研究证明：干细胞是自我复制还是分化成为功能细胞，主要由于细胞本身的状态和微环境因素所决定。干细胞本身的状态，包括调节细胞周期的各种周期素（Cyclin）和周期素依赖激酶（Cyclin-DependentKinase）、基因转录因子、影响细胞不对称分裂的细胞质因子。微环境因素，包括干细胞与周围细胞，干细胞与外基质以及干细胞与各种可溶性因子的相互作用。促进干细胞更新的三种主要细胞外因子是名为Wnt、FGF和BMP的蛋白质。它们共同调节干细胞的局部组织微环境。明这些微环境如何促进干细胞的维持方面，已经取得了许多重要进步。如Nishihara及其同事认为，硫酸乙酰肝素可能是介导细胞内外促使干细胞更新信号的细胞表面元件，它有可能成为干细胞工程的重要靶标。对于细胞平衡的调节来说，干细胞维持的机制非常关键，在成年人中，干细胞的维持发生改变，是老化和肿瘤发生的原因之一。

干细胞的鉴定方法也值得一提。过去人们普遍采用的鉴别干细胞的方法是利用干细胞的慢周期性和自我更新能力，来鉴定在体与离体干细胞。目前研究人员普遍采用的方法是依靠干细胞的表面标志来区分和鉴定各种干细胞。利用干细胞表面受体标志来鉴别干细胞有两种方法：利用荧光素的化学特性和受体的独特的结构相结合的方法来鉴别干细胞群。干细胞表面有许多特殊的标记，以造血系统为例，干细胞的表面标志有Sca-1和c-kit等。另外各种成体干细胞还有各自独特的标记物，如人的造血干细胞表现为CD34＋和Thylo而CD10，CD14，CD15，CD16，CD19，CD20皆为阴性。这些特异的标记物可能与其分化调控有关，如上皮干细胞有β1整合素的高表达，而β1整合素可介导干细胞与细胞外基质粘附从而抑制其分化的发生。

另外，干细胞还有不同于一般分化细胞的物理特性，比如干细胞不被染料Hoechst和Rhodamine染色。不同组织的干细胞有其自身的特性及特异的表面标志，关于这点在以后的章节还要讲到。

最近，研究人员利用基因工程技术结合荧光素技术来鉴别干细胞。如通过鉴别干细胞中特异性的基因和转录因子，用PCR技术（该技术具体内容见本章末注释）来鉴别具有活化的和导致细胞具有特性的基因的表达。St.Jude医院实验血液学部主任BrianSorrentino博士领导的研究人员找到了他们认为是世界上第一个“通用的”干细胞标记-ABCG2／Bcrpl。这个基因在不同来源的干细胞中都有表达，而在大多数成熟细胞中不表达。

干细胞的自我更新和增殖分化功能使它能在临床上发挥重要的作用：

一是可以测试新药物。比如可以用于测试某种抗癌药物是否能有效防止癌细胞扩散。用干细胞试验药物得到的反馈要大大快于临床试验。

二是可以用来代替坏损细胞，修复坏死组织，也就是细胞治疗。比如将干细胞注入心脏病病人的心脏，干细胞会对受损的心肌细胞进行修复。

此外，干细胞在治疗白血病、癌症、心脏病、帕金森氏综合症、神经官能症、更年期综合症、糖尿病、阻止失明、皮肤烧伤和老年性痴呆症等人类许多顽症方面都有不可替代的重大作用。如帕金森氏综合症患者主要是神经细胞在功能上出现紊乱，如能给患者注入健康的神经细胞，就会有治疗效应。如果能从胚胎中鉴别和提取到能生成黑色素细胞的干细胞，就可以用这样的干细胞很容易地分化培养出大量黑色素细胞以治疗白癜风。在细胞治疗基础上，科学家还在设想用一种能生物降解的聚合体搭建一个器官模型，然后将胚胎干细胞或者成体干细胞种入聚合体，器官的具体增长系数也会被载入其中，以控制器官的发育。然后将聚合体连同表面的组织一起植入病人体内。随着干细胞的生长，聚合体逐步分解，而在病人体内也会长出新生的完整健康的器官。图为医生用可降解的聚合体搭建的膀胱模型，在种入膀胱干细胞后，浸入生长溶液中，帮助生长出新的膀胱。

总之，干细胞的临床应用可以总结为以下5个方面：

第一、可以直接采用干细胞移植，再生组织和再生器官，这将是医学史上的一次巨大革命；

第二、用干细胞携带治疗基因，经过诱导分化为成体细胞，用于治疗遗传性疾病；

第三，利用自体干细胞间的相互转化特性，用于自体组织和器官的修复，可以避免异体移植的免疫排斥反应；

第四，将干细胞作为种子细胞，与可降解支架材料联合培养，在体外构建有生命的种植体，修复组织缺损或替代器官的一部分功能，治疗难治性疾病；

第五，建立干细胞库，用于将来自体病损组织或器官的修复，也可配型后，用于同种异体组织或器官的修复。

在以干细胞为基础的治疗中，识别和分类干细胞是十分重要的，没有一个纯化的过程，干细胞移植将被机体的免疫系统振绝，因此有必要对干细胞的各种类型进行精确的区分。

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