食管癌综述

JesperLagergren,ElizabethSmyth,DavidCunningham,PernillaLagergren

食管癌是一种临床上具有挑战性的疾病，需要采用多学科方法。广泛的治疗可能与健康相关的生活质量显着下降有关，但预后仍然不佳。近几十年来，许多国家食管癌的预后逐渐好转。内镜手术越来越多地用于治疗癌前病变和早期食管肿瘤。化疗或放化疗的新辅助治疗已作为局部晚期食管癌的标准治疗用以补充手术。外科手术变得更加标准化和集中化。姑息性治疗有几种可供选择的治疗方法。本研讨会旨在为食管癌目前的临床管理、持续的争论和未来的需求提供见解。

引言

食管癌是全球第九大最常见的癌症，也是第六大最常见的癌症死亡原因1。这种癌症与广泛的治疗需求、健康相关生活质量(HRQoL)的显著下降以及预后不良有关。通常性治疗通常包括化学疗法或化学放疗，然后进行广泛的手术，通常导致发病率和HRQoL持续降低2。不过，最近的进展改善了预后和存活率。

临床表现、体征和症状

大多数患者在一段时间的进行性吞咽困难和不自主的体重减轻后寻求医疗护理。年龄较大的男性（年龄≥60岁）在两种主要组织学类型中都过多，即食管鳞状细胞癌和食管腺癌。食管鳞状细胞癌的平均男女比例为3：1，食管腺癌的平均比例为6：1，尽管该比例在地理区域内差异很大3,4。许多食管鳞状细胞癌患者有严重的烟草和酒精使用史，食管腺癌患者比患鳞状细胞癌的患者更容易肥胖，并且更容易患慢性胃食管反流病。

发病率和预后

在全球范围内，食管癌鳞状细胞癌是食管癌最常见的组织学亚型，特别是在东亚和非洲东部和南部的高发地区1,5,6。在从伊朗北部到中亚到中国中北部的风险最高的地区（所谓的食管癌带），大约90％的食管癌患者患有食管鳞状细胞癌1,5,6。尽管食管鳞状细胞癌的发病率在许多地区已经下降，但在过去的四十年中，欧洲，北美和澳大利亚的食管腺癌发病率显着增加，这似乎有所不同7。因此，在许多西方国家，食管腺癌的发病率已超过食管鳞状细胞癌。食管癌的预后因地理区域而异，但基于人群的研究显示，在一些欧洲国家、美国和中国，总体5年生存率从20世纪60年代的不到5%提高到过去10年的约20%8-10。预后因素包括肿瘤分期，肿瘤亚位点和组织学，患者的表现状态和并发症发生率以及HRQoL。

病理生理学、危险因素与预防

鳞状细胞癌

食管鳞状细胞癌的病理生理途径通常是由与食管粘膜直接接触的致癌物质引起的。机械性损伤（如贲门失弛缓症、放射治疗或吞咽热饮料或氢氧化钠）会增加对致癌化合物的易感性。食管鳞状细胞癌的主要危险因素是吸烟（包括吞食香烟烟雾中的毒素）和饮酒过量，尤其是两者合并时。在饮食因素中，水果和蔬菜的摄入具有保护作用13，而红肉14的摄入和热饮的摄入则是危险因素15。遗传因素也有影响;对三个全基因组关联研究的汇总分析16发现了新的食管鳞状细胞癌易感性位点。戒烟可能是最有效的一级预防措施17。

搜索策略和选择标准

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腺癌

食管腺癌的主要病理生理途径可能是慢性胃食管反流病(反流)，由固有的鳞状细胞粘膜化生为特化的柱状上皮，称为Barrett食管18。这种情况可发展为低级别异型增生、高级别异型增生和侵袭性食管腺癌18。食管腺癌的主要危险因素是反流、肥胖和男性，而幽门螺杆菌感染和饮食中摄入的水果和蔬菜，可能还有非甾体类消炎药，具有保护作用19。反流和肥胖患病率的增加，加上幽门螺杆菌感染发生率的降低，可能是导致食管癌发病率增加的原因之一19。研究现已确定了Barrett食管相关癌变的风险位点20–23。这些发现可能有助于研究针对食管腺癌高危人群的个体化预防。支持食管腺癌特定预防措施的科学证据很少24，但阿司匹林和抗反流治疗正在Barrett食管患者（AspECT）的随机对照试验中进行研究。

遗传学

高通量基因组技术的发展使人们对食管鳞状细胞癌和食管腺癌的分子基础有了更好的理解。全球癌症基因组图谱项目使用多个平台对例食管癌进行了特征描述，食管癌鳞状细胞癌和食管癌腺癌在拷贝数改变、甲基化模式、RNA和microRNA表达方面具有明显的特征(表1)25。尤其是食管鳞状细胞癌与C(胞嘧啶)→A（腺嘌呤）替代模式相关，在吸烟人群中的比例过高，进一步的分子生物学特征分析表明，食管鳞癌与头颈部鳞癌的相似度大于与食管腺癌的相似度。类似地，食管腺癌的拷贝数，RNA和甲基化模式与胃腺癌的染色体不稳定亚型相比更类似于食管鳞状细胞癌。这项研究的结果支持风险因素研究26的结果，这些研究表明食管鳞状细胞癌和食管腺癌应被视为不同的疾病实体，因为每种癌症中发现的基因组，转录组和表观遗传变化反映了不同的病因和起源组织25。

食管鳞癌中最常见的突变基因是TP53、NFE2L2、MLL2、ZNF、NOTCH1和TGFBR2，食管腺癌中最常见的突变基因是TP53、CDKN2A、ARID1A、SMAD4和ERBB2。拷贝数变化也不同;对于食管鳞状细胞癌，最常见的拷贝数改变发生在SOX2，TERT，FGFR1和MDM1中，RB1常见缺失，而在食管腺癌中ERBB2，VEGFA，GATA6和CCNE1的扩增，以及SMAD4的缺失更加常见25。联合途径分析25表明，食管鳞状细胞癌和食管腺癌经常通过不同的机制频繁改变细胞周期调节因子，如CCND1，CCNE1，CDK6或RB1。该分析表明细胞周期相关的酪氨酸激酶抑制剂可能是一种治疗策略。然而，与胃腺癌相比，在全球癌症基因组图谱队列中包括的食管癌患者中未发现不稳定的微卫星标记或Epstein-Barr驱动的癌症25。

使用个样品的全基因组测序，食管腺癌也被描述为三个不同的亚组27。这些亚型的特征在于同源重组修复缺陷，具有高突变负荷的T→G突变模式或与老化印记相关的C→A或T突变模式。这些亚型中的每一种可能对靶向治疗具有不同的敏感性-例如，用于同源重组修复的聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂和用于高突变负荷的免疫疗法。然而，这些发现需要临床验证27。

诊断调查

诊断

食管癌的存在通过内镜检查（图1）和组织病理学检查确定。内镜检查也提供了关于肿瘤的位置和局部范围，Barrett食管的存在和范围的信息。诊断确定后，颈部，胸部和腹部的CT评估远处转移将指导治疗是否遵循治愈或姑息途径。

可操作性

治疗建议取决于肿瘤阶段和患者的一般健康状况。肿瘤分期基于国际癌症控制联盟的肿瘤，淋巴结和转移分类。在目前的第8版分类中28，临床，病理和后辅助病理分期已被分离，pT1类别（涉及粘膜或粘膜下层的肿瘤）已分为pT1a（仅涉及粘膜）和pT1b（涉及粘膜下层））。位于食管-胃交界处下方2厘米以上的肿瘤（SiewertIII型）被归类为胃癌，即使它们累及食管。Siewert分类法29广泛应用于食管胃交界处附近肿瘤的分类。位于该连接点上方1-5厘米的肿瘤被归为I型，位于该连接点上方1厘米和下方2厘米的肿瘤被归为II型，位于该连接点下方2-5厘米的肿瘤被归为III型癌症29。在早期病变中，内镜下粘膜切除术为组织病理学评估提供了良好的标本。针对更晚期肿瘤的分期措施包括PET-CT和内镜超声30，31。如果怀疑腹部肿瘤扩散，则指示腹腔镜检查，如果怀疑支气管肿瘤过度生长，则指示进行支气管镜检查30，32。腹腔镜还可以鉴别交界性腺癌在胃部的肿瘤延伸，识别合并症（例如，肝硬化），并且如果需要可用于放置饲管。在考虑治疗建议时，关于身体健康评估的证据很少。但是，在考虑进行广泛的手术之前，应考虑年龄，合并症，心肺功能和营养状况，患者应由经验丰富的麻醉师进行评估33。心脏病专家和营养师的咨询，跑步机测试和肺活量测定可以提供有价值的信息34，35。对于年龄较大的患者（年龄75岁），在开始治疗前进行肿瘤评估可能会有所帮助。HRQoL测量可以预测患者的总体健康状况和预后31，36，37。一项正在进行的随机对照试验38正在评估治愈性治疗前患者的康复（包括身体，营养和心理护理）的效果。

治疗建议

多学科评估和治疗计划的确定已被证明可以改善食管癌的临床决策，并且应该是强制性的39-41。理想情况下，多学科团队应具备病理学，放射学，内镜检查，肿瘤内科，放射治疗，外科，护理，营养学和其他相关专家（如喉科医生，物理治疗师和社会工作者）的专业知识42。治疗计划取决于肿瘤的临床肿瘤分期，亚位点和组织学，性能状态和合并症。多学科团队会议提供了跟进治疗结果和讨论研究患者招募的机会。

治疗方法

内镜治疗

内镜技术，主要是射频消融，内镜下粘膜切除术和内镜下粘膜剥离术，越来越多地用于早期食管病变的预防和治疗43，44。大多数研究已经检查了Barrett食管和早期食管腺癌，但一些研究45，46也支持早期食管鳞状细胞癌的消融治疗。内镜下黏膜切除联合射频消融可成功预防高度异型增生患者的癌症进展，并且越来越多地用于低度不典型增生的患者，即使是多灶性的47-50。在过去的几年中，内镜下切除早期（T1）食管癌的患者比例有所增加43。90%（95%CI87-93%）的浅表性食管癌患者可以通过内镜下黏膜下剥离术成功切除；主要并发症是5%（3-8%）的狭窄风险，可以通过内镜下扩张进行治疗51。与内镜下黏膜切除相比，内镜黏膜下剥离术提供了较高的早期癌切除率（92.7％vs52.7％），局部肿瘤复发率较低（0.3％vs11.5％）52。与食管切除术相比，这些保留器官的手术提供了大量的hrqol益处，临床指南建议在专门的中心对T1a食管腺癌进行内镜黏膜切除或内镜黏膜下剥离术，而不是手术39。然而，粘膜内癌（T1a）中存在5％的淋巴结转移风险，而粘膜下癌（T1b）中存在17％的风险43。此外，与手术相比，内镜治疗与局部肿瘤复发的风险增加有关53。因此，在浅表粘膜下浸润（T1b）的患者中，食管切除术可以优化预后，而对于不适合手术或针对性放化疗的患者，内镜下切除术是一种很好的选择。与这些疗法相关的学习曲线表明需要集中化54。

肿瘤治疗

在局部晚期（T3-T4[侵犯外膜或邻近结构的肿瘤]或cN1-N3[根据临床评估的淋巴结转移]患者中）除手术外还需要食管癌，化疗或放化疗加手术;食管鳞状细胞癌和食管腺癌对放射治疗的差异敏感性导致一些中心在这些组织学亚型的治疗方法上有所不同（图2;表2）。对24个随机试验的荟萃分析62表明，新辅助化疗和放化疗均能提高可手术食管癌患者的总生存率（放化疗的危险比为0.87,95%CI为0.79-0.96；放化疗的危险比为0.78,0.70-0.88）。不适合局部消融的早期肿瘤的新辅助治疗定义不明确。一项随机临床试验63发现，与单独手术相比，用新辅助顺铂和氟尿嘧啶化放疗（45Gy，25个分数）治疗的I期和II期肿瘤之间没有差异。因此，建议患有≤T2N0肿瘤的患者直接进行手术，尽管通过术前调查可靠地识别这些患者可能具有挑战性。对于所有接受新辅助治疗的患者，建议在食管切除术前进行再分期39。建议进行营养评估，因为营养不良很常见，如果需要肠内喂养，空肠造口术比可切除癌症的支架植入更可取39,64。

鳞状细胞癌

在一项随机对照试验（OE02）中55，名（名中）食管鳞状细胞癌患者被随机分配到单纯手术或新辅助化疗，两个周期的化疗顺铂（80mg/m2×96h）和氟尿嘧啶（）mg/m2×96h）然后进行手术。长期随访显示化疗治疗的食管鳞状细胞癌患者的总体生存获益（HR0.86,95％CI0.71-1.05）56。年一项随机对照试验（CROSS）60评估了每周一次的化疗方案（卡铂，曲线面积为2mg/mL/min和50mg/m2紫杉醇）5周，同时放疗（41.4Gy）每周5天，每天23次）。在84例食管鳞状细胞癌患者中，仅接受手术治疗的患者中位生存期为21.1个月，而放化疗组为81·6个月（HR0·48,95％CI0.28-0.83）61。这些结果导致采用CROSS方案作为许多接受食管切除术的食管鳞状细胞癌患者的护理标准。然而，食管鳞状细胞癌可能并不总是需要手术：一些随机对照试验65,66发现，在比较针对性放化疗和新辅助化放疗和手术时，尤其是对化放疗有反应的患者，存活率相似。然而，没有试验结果直接比较观察和等待手术方法与即时手术，并且该领域的研究正在进行中。由于非手术方法的局部复发率较高，因此建议采用密切监测和抢救手术，因为这些方法可能导致生存率与计划的放化疗和食管切除术相似67。

腺癌

食管腺癌的放射敏感性低于食管鳞状细胞癌，所有可手术治疗的食管腺癌患者应考虑在手术后进行新辅助化疗或放化疗。标准化疗是基于铂-氟嘧啶，在三项随机对照试验（OE02，MAGIC和FNCLCC/FFCD）中提高了存活率55-58。在OE02试验中56，名患有食管癌的患者（名患有食管腺癌）被随机分配到两个周期的顺铂和氟尿嘧啶化疗加手术或单独手术，结果化疗后食管癌患者5年生存率提高5%。另一项随机对照试验(OE05)68比较了两个周期的新辅助药物顺铂和氟尿嘧啶与四个周期的表阿霉素、顺铂和卡培他滨用于可切除食管腺癌的疗效，虽然更强的化疗与病理肿瘤反应的改善有关，但总体生存率相似。因此，无论何时单独使用新辅助化疗，都建议使用双重化疗。围手术期化疗是食管腺癌的另一种治疗方法。在两项随机对照试验（FNCLCC/FFCD58，其中包括58[75％]例食管腺癌和MAGIC57患者，其中包括[26％]例食管腺癌患者）患者被随机分配到围手术期顺铂加氟尿嘧啶或表阿霉素加上顺铂和氟尿嘧啶治疗方案，两项试验均报告5年生存率提高13-14％。年AIO-FLOT4试验结果显示59，与ECF（表阿霉素，顺铂和氟尿嘧啶）或ECX（表阿霉素，顺铂和卡培他滨方案）相比，围手术期FLOT（氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸，奥沙利铂和多西他赛）化疗的3年生存率有显着改善;因此，这可能成为一种新的治疗标准。在这些试验中，术后化疗是一个组成部分，因此术后表现良好的患者也应在辅助环境中接受治疗。围手术期化疗可能使得从化疗中获益最多的患者在新辅助治疗后进行手术后进一步治疗。在一个化疗周期后使用PET减少原发性肿瘤中18F-氟脱氧葡萄糖摄取的代谢成像可预测可切除的食管癌或交界腺癌的患者的总体存活率69-71。尽管有希望，使用代谢成像（例如PET）评估化疗疗法反应需要在更大规模的研究中进行验证，并且不建议作为标准实践。

对于食管腺癌患者，也可考虑进行新辅助放化疗61，72。在CROSS试验中61，名患者中有名患有食管腺癌，并被随机分配到放化疗，然后进行手术或单独手术。放化疗组的总生存率有所提高（HR0.73，95%CI0.55-0.98），尽管这一益处的幅度小于食管鳞状细胞癌，经调整后食管腺癌的生存率差异无统计学意义61。然而，未发现治疗效果与组织学亚组之间的显着相互作用61。新辅助化疗放射治疗应限于具有与CROSS60，61相似特征的患者，即宽度小于5cm、长度小于8cm的T3肿瘤（食管壁外无延伸）。替代的放化疗方案包括顺铂和奥沙利铂加氟嘧啶73。没有数据直接比较新辅助放化疗与新辅助化疗或围手术期化疗，但一致认为两者都是有价值的选择，然而，CROSS型放化疗中较少见的是显着的毒性（≥3级），如中性粒细胞减少和恶心57，74。在几项小型试验中75，76，诱导化学疗法接着放化疗并没有提高生存率，因此仍然是一种研究方法。目前正在进行比较新辅助化疗和放化疗的随机试验（ClinicalTrials.govNCT和NCT）。

针对性放化疗

对于不是手术治疗的食管鳞状细胞癌或食管腺癌患者，包括宫颈食管肿瘤患者，放化疗优于放疗。最常用的针对性放化疗方案是顺铂（75mg/m2），氟尿嘧啶（每天输注mg/m2，持续4天），再加放疗（50Gy）。在一项随机对照试验中77，采用这种放化疗方案治疗的患者中位生存期为12.5个月，而单独使用64Gy放疗的患者为8.9个月。基于奥沙利铂的针对性放化疗与基于顺铂的治疗相当，但具有不同的毒性谱73。因此，在这种情况下，奥沙利铂或顺铂都是联合放疗的循证治疗选择。值得注意的是，CROSS的辐射剂量(41.4gy)低于针对性放化疗方案中使用的标准辐射剂量。在一项随机对照试验(INT)中78，放疗强度高于标准剂量并没有改善局部控制或生存率，而且随机对照试验中没有数据支持在这种情况下使用短程治疗。然而，放射治疗剂量的加强仍然是一个活跃的研究领域，正如食管腺癌和食管鳞状细胞癌放化疗后制定观察和等待策略一样（ClinicalTrials.gov，NCT，NCT，NTR和NCT;以及ISRCTN）.

手术治疗

手术仍然是早期肿瘤阶段和cT2N0（肿瘤侵入固有肌层而无淋巴结转移）和T1a和T1b肿瘤非内镜或内镜下黏膜切除术或内镜黏膜下剥离后的单一模式治疗63，但与新辅助治疗相结合治疗局部晚期食管癌80。食管切除术通常包括将大部分食管与贲门和较小的胃曲线一起移除（图3）。与食管切除术相关的一些问题值得特别

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