抗体药物偶联物ADC靶向治疗癌症前

抗体-药物偶联物(ADC)是一类迅速发展的抗癌治疗药物，由抗体通过化学连接体连接到强效细胞毒性药物上。该抗体旨在靶向肿瘤细胞中高表达的特异性抗原（受体）。ADCs为肿瘤提供高选择性的药物，从而最大限度地减少其全身暴露，可能导致治疗指数改善（更高的疗效和更少的副作用）。大多数ADC遵循相似的作用模式，涉及抗体介导的受体结合、ADC内化以及随后的有效载荷释放和细胞毒性的释放，如图1。ADC的成功依赖于几个关键因素：

1）靶抗原（例如CD30、HER2、CD22、CD33CD79b、Nectin4、Trop2、BCMA、CD19），

2）抗体类型（例如IgG1、IgG2、IgG4、纳米抗体、双特异性抗体），

3）有效负载类型（例如单甲基澳瑞他汀e(MMAE)、DM4、刺孢霉素、DM1、MMAF），

4）连接体类型（例如缬氨酸-瓜氨酸、Sulfo-SPDB、腙连接体），

5）偶联平台（例如赖氨酸-、半胱氨酸-和位点-特异性偶联），

6）目标适应症（例如乳腺癌、淋巴瘤、白血病、尿路上皮癌、肺癌、卵巢癌）。

图1.ADC的细胞作用

ADCs的临床产品线

迄今为止，FDA已批准了10种ADC，即Adcetris?、Kadcyla?、besōa?、Mylotarg?、Polivy?、Padcev?、Enhertu?、Trodelvy?、Blenrep?和Zynlonta?，仅用于肿瘤学适应症（表1，图2a）。此外，目前有超过80种ADCs正在进行单药或联合治疗各种肿瘤类型的临床研究。

图2.批准用于临床的ADC的结构

在批准临床使用的10种ADC中（表1），6种适用于治疗血液恶性肿瘤。维布妥昔单抗(Adcetris?)是由SeattleGenetics（现在称为Seagen）生产的ADC。抗CD30(cAC10)ADC由约4个MMAE分子组成，其通过蛋白酶可裂解连接体的还原链间二硫键半胱氨酸偶联（图2a）。维布妥昔单抗于年获得加速批准，年获得完全批准，用于治疗经典型霍奇金淋巴瘤、系统性间变性大细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤。

表1.已经获批的ADCs药物

临床试验中的新型ADC

目前有超过80种ADC正在进行积极的临床试验，大多数处于I期和I/II期（表2，图3a）。超过80%的临床试验正在研究ADC在各种实体瘤中的安全性和疗效，而其余试验涉及血液恶性肿瘤（图3b）。这可能表明，随着T-DM1的早期成功和T-Dxd、sacituzumabgovitecan和enfortumabvedotin的近期批准，近年来实体瘤的试验性ADC出现了转变。在该列表中，约有40个不同的靶标，具有针对相同靶标的几种ADC（表2，图3c）。目前，在项注册临床试验的活性临床试验中有82种新型ADC。大多数ADC目前正在I期试验中进行研究，而一小部分已进展至III期。超过80%的试验正在评估ADC在实体瘤中的安全性和疗效，而不到20%的是血液恶性肿瘤的试验。在82种新型ADC中，大多数使用微管蛋白破坏有效载荷，其次是DNA损伤分子、拓扑异构酶I抑制剂，最后是独特的有效载荷，如TLR激动剂（一种BCL2-xL抑制剂），和RNA聚合酶II抑制剂。

图3.肿瘤学临床试验中的新型ADC

表2.正在进行临床试验的ADCs药物

ADC开发中的挑战

尽管ADC批准的数量越来越多，但在开发在临床上表现出优越安全性和疗效的ADC方面仍存在挑战。许多开发人员在临床评价过程中面临的一个意想不到的挑战是无法证明相对于对照组的获益，例如MM-发生的获益。MM-是一种与脂质体多柔比星结合的抗HER2mAb。II期HERMIONE试验(NCT)旨在确定MM-曲妥珠单抗治疗相比标准化疗吉西他滨、卡培他滨或长春瑞滨治疗HER2阳性局部晚期mBC的获益。但是，由于与对照药物治疗相比缺乏获益，研究终止。

开发ADC作为治疗药物的进一步挑战归因于ADC产品组分的毒性（如图4）。随着时间的推移，肿瘤可以演变出克服药物疗效的机制，从而限制药效。抗体对抗原识别的调节可能产生一种耐药机制。这可能是由于细胞表面靶标下调，使ADC相对不能发挥其细胞毒性作用。

图4.ADC耐药机制

另一个共同的耐药机制是通过ATP结合盒转运蛋白去除有效载荷。其他耐药机制可能受到ADCMOA中涉及的几个步骤中任何一个的影响：1）内化、转运和再循环缺陷；2）溶酶体降解导致药物释放受损；3）细胞死亡途径改变（图4）。

前景展望

ADCs的不断研究为许多癌症类型提供了一种有前景的治疗选择。随着更多的ADC进入临床试验，技术和形式的开发也不断更新，包括探索新型肿瘤抗原、抗体形式、有效载荷、连接物和先进偶联技术的策略。此外，目前使用了几种位点特异性偶联平台来提高循环中ADC的稳定性，同时保持有效负载的有效释放。ADCs的复杂性带来了令人望而生畏的分析挑战，特别是当包含疏水有效载荷时。需要最先进的分析技术，并继续随着ADC发展的快速增长而发展。应用适当的分析技术集对于充分表征产品属性至关重要，从而确保开发期间和整个产品生命周期中生产的一致性。

参考文献

DeanAQ,LuoS,TwomeyJD,ZhangB.Targetingcancerwithantibody-drugconjugates:Promisesandchallenges.MAbs.Jan-Dec;13(1):.doi:10./...PMID:.

版权声明

欢迎个人评论分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置见“转自：佰傲谷”。

预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

转载请注明：http://www.makingchance.com/jibzd/8352.html