NatureCancer治疗转移性

癌症转移，即肿瘤细胞在全身的系统性扩散和生长，是癌症相关死亡的主要原因。尽管抗肿瘤药物已经研发了70年，但癌症转移患者的存活率仍然很低，因为临床结果表明，临床前治疗效果并不总是转化为对癌症转移患者的临床益处。

多数已批准的抗肿瘤药物，包括酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)、全身细胞毒疗法(化疗)和抗体-药物偶联物(ADCs)，通常由于获得性耐药，在已确定的转移性癌症中无法维持治疗作用。此外，终末期诊断的IV期疾病患者已经出现免疫疗法后可持续缓解的可能性，晚期癌症患者有希望长期缓解或长期治疗转移。尽管如此，大多数转移性癌症还没有看到类似疗效的治疗方法，可以获得长期、持久的缓解。

细胞可塑性和抗应激机制已成为治疗转移的关键方向，虽然靶向这些相互关联的通路在体外可能不会显示出很强的疗效，但这些通路对于治疗耐药以及在体内克服转移瓶颈是至关重要的。在肿瘤的外在环境中，通过对局部免疫环境重编程来缓解免疫抑制的治疗可能打开转移免疫治疗的新途径。

这篇综述对以下问题进行了探讨：

1）为什么癌症转移是未来抗肿瘤药物开发的重要方向；

2）评估在转移环境中有效和无效的治疗方法；

3）治疗转移性疾病的新策略。

1.药物开发转变的合理性

在过去的几十年里，被诊断为局部或区域性癌症的患者的存活率大幅提高，但许多实体肿瘤的转移性疾病指标保持不变。癌症死亡率自上世纪90年代中期达到顶峰以来已经下降了29%，但其中大部分下降与预防性生活方式的改变、早期筛查以及对没有临床可检测到的转移性疾病的高危患者的辅助治疗的进步有关。虽然这些干预措施降低了转移的患病率，但很少对已确定转移的患者的存活率有实质性影响。

转移性癌症所致死亡人数很难量化，因为转移性疾病表现在多个器官上，而且不同的医疗系统和癌症类型的死亡率报告不一致。例如，对乳腺癌患者的一项案例研究中，45%的死亡直接归因于转移性疾病，表现为肺功能不全、中枢神经系统衰竭等。另有24%的死亡是由广泛肺转移后的肺炎或脓毒症引起的。与癌症相关的死亡中只有一小部分可以追溯到原发肿瘤或药物治疗，其余的归因于无关的原因，表明必须采取预防和治疗方法来减轻转移癌的影响，以确保癌症死亡率发生有意义的变化。

转移进展有两种模型：（1）随着时间和/或肿瘤大小的变化而转移的癌症，（2）由于起源和/或突变谱系的特定细胞而转移的癌症。具有时间依赖性转移的癌症包括基底细胞癌，基底细胞癌是最常见的癌症，但不到0.55%的病例发生转移性疾病。基底细胞癌的低转移率反映了诊断的简便性和有效的手术干预。胰腺癌生长缓慢，尽管癌细胞扩散也可能发生在早期，但远处转移要到晚期才会发生。与基底细胞癌不同的是，胰腺癌早期诊断的困难意味着大多数临床患者存在转移。在全人群范围内采取措施及早发现具有时间依赖性转移的癌症，可能是降低转移患病率的理想机会。常见癌症如乳腺癌、结直肠癌、肾癌、肺癌和前列腺癌属于早期转移组；大约10–15%的乳腺癌在3年内发生转移，并且基因特征显示存在早期扩散的原发肿瘤。不同癌症类型的脑和肝转移的突变谱也支持平行进展模型，在该模型中，转移可能发生在早期。后来在免疫抑制受体中出现供体源性转移的器官移植进一步表明，这些肿瘤从无法检测到的原发癌中进行早期转移。这一发现得到了支持，即5–10%的肿瘤诊断发生在不明原发肿瘤并伴有全身转移的患者身上。对于这些平行进展的癌症，早期检测在预防转移或死亡方面可能不太有效。因此，尽管早期筛查和诊断可能有助于提高某些癌症类型的生存率，但针对转移性疾病的有效治疗在医学领域始终是必需的。

2.靶向治疗的局限性

年美国国家癌症研究所(NCI)监测、流行病学和最终结果计划(SEER)报告强调，癌症死亡率下降可以追溯到靶向疗法和免疫疗法的进展，这些疗法在治疗转移性黑色素瘤和肺癌方面非常有效(图1)。相比之下，被批准用于治疗癌症的多种药物中的大多数在降低死亡率方面几乎没有起到什么作用，这表明批准和患者利益之间存在明显的脱节。从年到年，癌症治疗的进步，包括手术、放疗、化疗和靶向治疗，仅使癌症死亡率下降4-8%。

从治疗中获得的死亡率的降低很大程度上归功于辅助治疗的进步，辅助治疗通过消除播散的肿瘤细胞来防止转移复发。许多传统疗法已显示出在辅助环境下延长生存期的能力，例如阿帕鲁胺治疗前列腺癌，化疗治疗肺癌和结肠癌等。

虽然预防复发的辅助治疗目前是降低确诊后癌症死亡率的最有效策略，但在这种情况下的批准需要长期临床试验，而对于试图首次批准的研究来说，这些试验通常是不可行的。因为一个典型的临床开发计划需要根据RECIST.1标准在晚期或转移性肿瘤环境中证明有效性，然后才能证明辅助试验的费用合理。例如，骨转移特异性吸收抑制剂的辅助治疗仅对绝经后乳腺癌患者有效。长期辅助治疗还可能会受到慢性毒性的限制，例如曲妥珠单抗的心脏毒性。因此，目前抗肿瘤药物开发的监管和财务框架不利于肿瘤转移特异性治疗的发展。抗肿瘤转移治疗方面的局限性可以追溯到经典疗法的缺陷，即需要体外细胞毒性，临床前模型中的原发肿瘤缩小，以及基于RECIST标准的批准。这一药物开发策略对一些在晚期或转移性环境中表现出显著反应的疗法有效，例如在HR＋乳腺癌中的内分泌疗法。

转移性乳腺癌的化疗试验同样也是徒劳的；这些癌症对治疗反应强烈，但超过90%的转移性癌症会对细胞毒剂产生抗药性，导致10年内死亡。

ADCs因其提供一举两得的潜力而受到广泛

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