海普周报癌症并不可怕早筛早诊是关键

海普周报

精准医疗时代需要高质量繁荣

第

12

期

肿瘤早筛早诊方法简介

每周新知

回顾往期的海普周报，我们谈到了癌症的三级预防策略和措施（I级病因预防、II级发病预防、III级临床预防）：

（1）癌症的一级预防包括：控烟、合理膳食和体力活动、消除和降低职业场所致癌物的暴露、控制感染等等。

（2）癌症的二级预防即是通过疾病早诊早治，阻断癌变进展，包括症状识别（识别癌前病变和早期肿瘤症状）和癌症筛查（通过简便、有效的检查方法和诊断方法，从表面健康的无症状人群中发现癌前病变者或早期肿瘤患者）。

（3）癌症的三级预防涵盖了患者诊断后的所有医疗干预内容，要求专业诊治机构、社区、家庭及患者共同参与，运用综合干预的方法提高患者的整体健康和生存质量。

癌症的二级预防，有助于肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗，为癌前病变、早期癌症的发现精准预防、精准筛查提供了现实的可能性。

预防和筛查对降低死亡率具有重要作用。预防能够控制发病率上升势头，甚至可以降低一些癌症的远期发病率，如结直肠癌和宫颈癌。筛查使得诊断时期普遍提前。癌症与老龄化密切相关。美国的人口老龄化加剧是其癌症负担上升的主要原因，同样随着我国人口生育率和死亡率双重下降，现在乃至未来很长时间中都会面临同样的老龄化挑战。

年我国65岁以上人口占总人口的比例已达到10.8%[1]，高于世界公认的7%的老龄化社会的警戒线[2]，老年人口增长，使癌症发病率持续增长，老年癌症患者的医疗服务需求无论在数量上和复杂程度上都会带来重大挑战。

我国是消化道肿瘤的高发国，胃癌、食管癌和结直肠癌每年新发病例约万例，死亡病例约万例。在充分有效且副作用极低的药物被开发之前，肿瘤的早期发现仍然是降低死亡率的最有效方法。

如果我国胃癌早期发病率提高到日本、韩国平均水平，保守估计全国居民家庭每年至少可以少支出亿元，国家每年则可以节省至少亿元的医保费用。国家也希望通过启动早诊早治项目来提高肿瘤早期筛查率及诊断率，如年5月5日由国家消化系统疾病临床医学研究中心（上海）、中国医师协会内镜医师分会、中华医学会健康管理学分会、中国健康促进基金会等7家机构联合发起的全国“消化道肿瘤筛查及早诊早治项目”。

那么，这一期我们就来聊聊肿瘤的早筛早诊的方法。

1.传统检测方法

实体瘤的传统检测方法是针对不同种癌症使用不同的检测方法，如胃癌筛查使用的胃镜、结直肠癌筛查使用的结肠镜、乳腺癌筛查使用的乳房X光检查、宫颈癌筛查使用的宫颈细胞学检查等。但传统的实体瘤检测方法存在局限性：

（1）均只能检测一种癌症，且具有侵入性；

（2）不适合普通人群筛查，如结肠癌筛查使用的结肠镜普查需消耗大量的人力、物力，且结肠镜是侵人性检查，有一定的并发症风险，因此，一般是先对平均风险人群进行初筛，然后再针对高危人群进行结肠镜精查[3]（图1）。

图1早期结直肠癌筛查流程

随着技术的进步，AI（人工智能）技术在医疗智能影像诊断（放射、病理和放疗领域）的应用能辅助医生更好的做出判断（图2）。

如腾讯在.08推出的觅影产品，即可协助医生进行食道癌早期筛查、肺癌早期筛查、糖尿病性视网膜病变筛查、宫颈癌筛查、乳腺癌淋巴病理筛查、乳腺癌筛查、辅助诊疗。在年11月，腾讯公司入选“首批国家人工智能开放创新平台名单”并主导建设医疗影像国家新一代人工智能开放创新平台。

图2医疗智能影像诊断的应用领域

2.血清肿瘤标志物检测

另一种常见的肿瘤筛查方法即是血清肿瘤标志物检测。中华医学会健康管理学分会和《中华健康管理学杂志》于年共同组织编写了《健康体检基本项目专家共识》，对恶性肿瘤风险筛查中的血清标志物选择做了推荐（图3）。

图3恶性肿瘤风险筛查的主要检测内容

血清肿瘤标志物检测具有临床开展便利、检测标本易取得和费用低廉的特点，是临床实验室开展最多的检测指标之一。但也存在检测灵敏度低，器官特异性和肿瘤特异性差等不足。

大部分临床研究表明多种血清肿瘤标志物联合检测优于单一的肿瘤标志物，可提高诊断癌症的正确率。血清肿瘤标志物只能作为提示肿瘤可能存在的一种筛查指标。

以血清肿瘤标志物CEA为例，CEA是一种高分子糖蛋白，是诊断CRC（结直肠癌）和判断复发的重要肿瘤标志物之一，也见于其他肿瘤，可用于肿瘤的早期诊断、复发及预后预测。然而，CEA不能确切地反映肿瘤的转移潜能，当发生复发或转移时，某些患者的CEA水平不会升高。这就迫切需要更多新型的肿瘤标志物。

肿瘤标志物是指肿瘤组织和细胞由于癌基因、抑癌基因或其他肿瘤相关基因及其产物异常表达所产生的抗原和生物活性物质，主要包括肿瘤抗原、蛋白酶、激素、受体、细胞因子等，是由肿瘤组织产生的，或反映肿瘤自身存在的生物活性物质，这些物质的活性或含量可以在患者的组织、体液和排泄物中检出。

一个理想的肿瘤标志物应该具备以下条件：（1）具有良好的肿瘤特异性，最好同时也具备组织特异性；（2）能够监测几乎所有的肿瘤细胞，特别是早期癌变细胞，以便能用于早期肿瘤筛选；（3）该物质的表达、合成和释放的水平应该同肿瘤负荷相关；（4）该物质的监测方法应该具有高度的特异性和灵敏度，操作简单快捷。目前尚未发现有任何一种肿瘤标志物可以同时满足上述标准。

许多肿瘤细胞都有可以不断产生、分泌一些特殊物质释放到血液中的特性。这些物质的存在与否及多少，有时与肿瘤的存在与否及程度相关。随着技术的进展，液体活检，如循环肿瘤细胞、肿瘤基因标志物等，为肿瘤的早诊、治疗与预后的判定提供新的思路。

3.液体活检

液体活检（liquidbiopsy）是指从无创或微创方式获得的血液或其他体液样本中，分析肿瘤相关物质(例如细胞、核酸等)的方法[4]。

液体活检作为一种新技术，主要对CTCs（循环肿瘤细胞，CirculatingTumorCell）和ctDNA（循环肿瘤DNA，CirculatingTumorDNA）、miRNA（循环肿瘤微RNA）及肿瘤来源的外泌体等进行检测，用以帮助诊断和治疗。

CTCs是一种由原发灶或转移灶释放，经血管或淋巴管等转移到外周血的肿瘤细胞，大部分CTCs被机械因素和免疫系统破坏，只有极少部分的CTCs存活下来进入循环系统。

存在于血清或胞质中源于肿瘤细胞的DNA被称为ctDNA，为单链或双链DNA，分子长度约bp，半衰期约为2h。血浆/血清中的ctDNA构成了cfDNA的一部分。

循环肿瘤miRNA是一种小的非编码单链RNA分子，约由22个核苷酸组成，存在于植物、动物以及部分病毒中，在RNA沉默和转录后的基因表达调控中起作用，miRNA具有多种细胞功能，如生长、增殖、新陈代谢及凋亡等，可能会影响癌症的发生发展。

外泌体是细胞向胞外分泌的大小均一的囊泡类小体，直径为30~nm，具有典型的脂质双分子层膜结构，携带有母细胞的多种成分如蛋白质、脂类、ＤＮＡ、ＲＮＡ等，在细胞间的物质交流和信息传递中发挥关键作用。外泌体具有重要功能，在细胞间交流、对靶细胞的基因重编码、肿瘤的发生发展及侵袭转移中具有重要作用。

液体活检潜在的临床应用涵盖肿瘤的整个病程，目前治疗指导方案是主要应用，其中ctDNADNA甲基化研究也在不断的探索中。

在年，Septin9DNA甲基化检测已进入《中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南》，指南指出：“septin9DNA甲基化检测已获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)的批准(敏感度为74.8％，特异度为97.5％)，可用于结直肠癌早期诊断的临床检测”。

Septin9基因定位于17q25.3，含有17个外显子，编码Septin9蛋白，与染色体分离、DNA迁移、凋亡等细胞功能有关。Septin9基因在结直肠癌发生中起抑癌基因作用，Septin9基因甲基化会抑制该基因正常表达，使其抑癌功能丧失，septin9蛋白表达失调，并最终导致细胞分裂和癌变。

在结直肠癌病程早期阶段，甲基化Septin9基因的DNA就会从坏死或凋亡的肿瘤细胞被释放到外周循环血液，通过检测外周血Septin9基因的甲基化水平可以判定结直肠癌的患病风险，有效弥补结肠镜和便潜血对大肠癌检出率较低造成的漏检问题。

液体活检的肿瘤早筛和疾病检测有望成为未来具有强大规模和影响力的发展方向。仅从年国自然基金中标项目一点来看，我国也极力支持液体活检在肿瘤领域的能够实现更多的潜在应用。（年国自然基金液体活检中标项目有：基于链式杂交反应以及新型纳米材料的信号放大策略在痕量外周血循环肿瘤DNA检测中的应用研究、基于DNA纳米技术的循环肿瘤细胞检测新方法及其响应机制研究、基于体积排除微流控细胞分离芯片的乳腺癌循环肿瘤细胞分型研究、靶向DLL3多功能纳米球高效精准检测小细胞肺癌循环肿瘤细胞的研究、重楼皂苷诱导循环肿瘤细胞失巢凋亡抑制肺癌转移的作用及机制研究、高发区基于EB病毒抗体联合循环肿瘤细胞筛查早期鼻咽癌体系的建立以及流行病学研究、基于磁小体链和可调磁场微流控芯片技术提高检测痕量循环肿瘤细胞效率的研究、基于线粒体靶向AIE探针的循环肿瘤细胞检测新技术及其机制研究、基于循环肿瘤DNA的早期肺癌淋巴结转移相关甲基化标志物的鉴定及无创预测工具的构建、循环肿瘤微癌栓形成及其在肝癌转移复发中作用的机制研究、循环肿瘤DNA突变和甲基化检测在胃癌筛查和预后评估中的作用、基于高效捕捉CTC及DNA胞嘧啶修饰建立术前肝癌微血管侵犯的临床预测模型及效果评价的研究、基于CRISPR/dCas9技术的肝癌ctDNA预后相关甲基化标志物的功能机制研究、基于多模态功能影像组学及ctDNA预测食管癌新辅助放化疗疗效的研究）

与传统的组织活检相比，液体活检具备诸多优势:（1）常规组织活检对患者创伤大，取样困难，取样窗口期有限，液体活检可以成为替代品；（2）组织活检只能反映出所取样品中的信息，而液体活检可以反映出肿瘤的基因组全貌。最重要的是，与依靠症状和影像进行诊断相比，液体活检对癌细胞的检出更加敏感和特异。

液体活检技术近年来取得了重大突破，它不仅在癌症的诊断、预后以及用药指导等方面具有重大优势，与此同时，它应用于癌症早筛领域也具有可能性和突破性。液体活检应用于癌症早筛正逐渐成为临床现实。

主要参考文献：

[1]中华人民共和国国家统计局.中国统计年鉴-[M].中国统计出版社,北京,.9.

[2]张拓红.人口老龄化对健康服务体系的影响[M].北京大学学报(医学版),,47(3)：-.

[3]中华医学会消化内镜学分会中国抗癌协会肿瘤内镜学专业委员会.中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南(,北京).[J]中华医学杂.,28.-.

[4]SiravegnaG，MarsoniS，SienaS，etal．Integratingliquidbiopsiesintothemanagementofcancer［J］.NatＲevClinOncol，，14(9):-．

WanJCM，MassieC，Garcia-CorbachoJ，etal．Liquidbiopsies

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