遗传性乳腺癌诊断不足基因检测指南是工具还

导言

美国每年新确诊的乳腺癌病例数约33万1其中约10%的病例是由遗传因素导致的2。有研究估计，只有不到10%的BRCA1和BRCA2携带者通过基因检测被确认3。此外，约50%～80%的高风险人群没有接受基因检测，部分原因是他们没有家族史，不符合现行检测指南的推荐标准4,5，同时医疗保险也很少会偿付这类检测费用。据估算，携带致病性BRCA1/2变异的乳腺癌患者约有3.5万名，其中只有30%通过检测被确认3,4。近期一项针对参加美国联邦医疗保险的乳腺癌患者的研究发现，通过对符合或不符合遗传学检测指南的两组患者进行多基因panel检测，检出致病或可能致病的胚系变异的比率在两组间无显著差异6。

遗传性乳腺癌基因检测的现状与发展趋势

针对乳腺癌患者易感基因胚系突变的检测指南起初是为了检出BRCA1/2变异的携带者，目前已逐步进入多基因panel检测时代。近期的多项研究证实，多基因panel检测已逐步体现出其临床应用价值，该策略目前已被纳入相应的临床诊疗指南。一项单中心针对名I期至III期乳腺癌患者的研究结果显示，10.7％的患者检出了致病/可能致病变异，其中只有6.1%是BRCA1/2基因变异7。在其他相关研究中，有超过10%未检出BRCA1/2变异的女性，通过多基因panel检测检出了其他癌种的易感基因变异，这些结果能为患者的变更管理提供额外信息8。

20多年前，每例BRCA1/2基因检测的费用高达～美金，美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）当时制定遗传学检测指南的目的是筛选最有可能携带BRCA1/2基因变异的患者，从而减少受检者的数量，这一策略也符合当时的管理主旨。随着高通量测序技术的发展和检测成本的下降9，以及临床诊疗指南的迅速发展和多次修订，多基因panel检测时代的检测指南变得越来越复杂，但其临床应用价值尚未得到充分评估。多基因panel检测的应用旨在发现BRCA1/2之外的其他基因，这些基因可能与乳腺癌（和其他癌症）有关，且已逐步被相关疾病诊疗指南所涵盖。

越来越多的证据表明，美国人群携带胚系致病变异的比例高于预期，BRCA1/2突变的携带率可能高达1/。近期发表的一项针对名患者的全外显子组测序的研究结果显示，近50%携带BRCA1/2变异的患者不满足已发布的临床检测指南要求10。Buys等11对3.5万名乳腺癌患者进行了25基因panel检测，其致病/可能致病变异的检出率为9.3%，其中超过50%不是BRCA1/2基因的变异位点；Susswein等12报道了1万名患者（三分之二为肿瘤患者）的NGS测序结果，其致病/可能致病变异的检出率与前述研究类似。

遗传性乳腺癌基因检测指南

的临床应用评价

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研究目的与入组标准

为了评估NCCN临床实践指南《遗传性/家族性乳腺癌和卵巢癌高风险评估(第二版)》7在指导携带致病变异的乳腺癌患者进行多基因panel检测方面的效能，Beitsch等13发起了一项由20个社区诊所和在肿瘤遗传学检测和咨询方面有丰富经验的学术机构参与的多中心、前瞻性研究，该研究经机构审查委员会批准并遵从《医疗保险电子交换法案》(HealthInsurancePortabilityandAccountabilityAct,HIPAA)规定。入组标准包括以往确诊或新确诊的乳腺癌患者，且从未接受过单基因或多基因检测。患者年龄在18岁到90岁之间，所有受试者同意接受80基因panel检测。通过电子病例表格收集患者的人口统计学信息，疾病诊断，表型和基因检测结果。

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研究结果

该研究纳入例乳腺癌患者，例患者符合入组标准，其中49.95%的患者符合NCCN推荐进行多基因检测的标准，50.05%的患者不符合该标准。80基因panel的检测结果显示，8.65%的患者携带致病或可能致病变异（见图1），这些变异包括BRCA1和BRCA2基因，以及其他与乳腺癌相关的基因，还有与乳腺癌和/或妇科肿瘤、以及其他肿瘤相关的基因。在符合NCCN标准的患者中，9.39%携带致病或可能致病变异；而不符合NCCN标准的患者中，7.9%携带致病或可能致病变异。上述基因突变谱在两组间存在部分区别，又多有重叠。两组间阳性检出率的差异无统计学意义（P=0.）。

图1致病和可能致病变异的检出例数

如果仅考虑BRCA1和BRCA2基因突变，符合NCCN标准组的阳性率约为不符合标准组患者的4倍（2.51％vs.0.63％;P=0.）。54.22%的患者检出临床意义未明（VUS）的变异，两组间的检出率几乎相等。也就是说，在接受80基因panel检测的乳腺癌患者中，将近1/2的患者或携带致病/可能致病变异，或为阴性结果（未发现致病、可能致病或VUS变异）。与11基因panel相比，80基因panel对致病或可能致病变异的检出率显著升高（8.65%vs.4.90%）。除少数基因外，该panel检出的致病或可能致病变异所在的基因如ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、MSH6、MUTYH、PALB2、RAD50、RAD51C和RAD51D等均已被NCCN乳腺癌、卵巢癌或结直肠癌指南证实，可用作临床肿瘤治疗、预后监测、预防和高风险家庭成员筛查的分子标志物。

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研究结论

上述研究提示，根据NCCN遗传性/家族性乳腺癌和卵巢癌高风险评估指南，将近1/2携带致病或可能致病变异的乳腺癌患者不符合遗传学检测的标准，而这些患者可能通过基因检测获取对其肿瘤临床治疗、预后监测、预防和高风险亲属筛查有益的变异信息。因此，为了避免这部分携带胚系变异的乳腺癌患者由于不符合现行NCCN指南标准或检测仅限于BRCA/1基因等原因被遗漏，该研究建议所有诊断为乳腺癌的患者都应接受大panel基因检测。如果所有乳腺癌患者都进行基因检测，会对患者的临床结局产生多大的影响还需要更多的研究去评估。

参考文献

1.AmericanCancerSociety:BreastCancerFactsFigures-.

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