第一个基因药物治疗癌症被批准上市，中国比

中国是世界上第一个批准上市基因药物的国家

年8月30日，诺华Kymriah获批，成为美国FDA批准的首个基因治疗药。一时间，该消息在中国刷屏。在大家羡慕美国FDA首批基因药物Car-T治疗癌症之际，我们是否知道，13年前，中国的SFDA就批准了世界第一个基因治疗药物。

年8月30日，美国FDA宣布批准诺华制药的突破性CAR-T疗法Kymriah（tisagenlecleucel，CTL）的BLA生物制剂上市申请，消息一出瞬间刷屏成为行业内的重磅新闻。其实CAR-T疗法Kymriah获批应该是板上钉钉的事情，今年7月12日，FDA专家委员会（ODAC）10：0全票通过Kymriah（CTL）的BLA申请。虽然美国CBER拥有最终决定权，但一般都会接受专家委员会的建议.

FDA现任局长为此专门评论：“我们正在医疗创新领域进入一个新的前沿，能够重编病人自己的细胞来攻击致命的癌症，基因和细胞疗法等新技术有可能在我们治疗许多难治性疾病的能力方面创造一个拐点。在FDA，我们致力于帮助加快开发和审查有潜力挽救生命的突破性治疗。”现任局长也说到做到，Kymriah上市比原计划整整提前了一个多月，年2月，诺华提交CAR-T疗法的BLA申请，获得优先审评以及突破性疗法资格，从申请到获得批准整个过程共用时7个月。

Kymriah被FDA确定为以细胞工程为基础的基因治疗产品，是FDA批准的第一个基因治疗药物，也是全球首个上市的CAR-T疗法，是即PD-1/PD-L1类药物上市后肿瘤免疫治疗领域又一件具有里程碑意义事件。

Kymriah是一种基因修饰的自体T细胞免疫治疗。每个剂量的Kymriah是使用个体患者自己的T细胞（称为淋巴细胞的一种白细胞）产生的定制化治疗。患者的T细胞被收集并送到制备中心，在那里进行遗传修饰（嵌合抗原受体或CAR的新基因表达），其指导T细胞靶向并杀死具有表面上的特异性抗原（CD19）。一旦细胞被修饰，在它们被注入到患者体内时可以杀死癌细胞。

13年前，中国批准世界首款基因治疗药物“今又生”

年，我国具有自主知识产权的基因治疗药物“今又生”获得药监机构（SFDA）批准上市，批准文号：国药准字S0004，成为世界第一基因药物获准上市。

“今又生”即重组p53腺病毒注射液，由彭朝晖博士创立的深圳市赛百诺基因技术有限公司研发。作为一款基因治疗药物，“今又生”也是通过操作遗传物质修饰改变来是实现干预疾病作用的，其是由正常人的p53基因，与经过改造的一种腺病毒基因重组而成。p53基因为公认的肿瘤抑制基因，据报道约一半种类的肿瘤与p53的突变有关。腺病毒基因则作为一种载体。

“今又生”是在年12月经当时我国药监机构SFDA批准进行临床试验，按照当时临床试验规范（GCP），即I期试验安全性，II期试验有效性，I、II期试验通过后即可批准生产，III期临床试验是药品上市以后的过程。国家批准的临床试验病种是“头颈部鳞癌”，包括20余种恶性肿瘤。“今又生”即在这种背景之下获批上市的，当时因为该药未经过大规模随机对照III期临床研究，关于其安全有效性一直存在争议。

医院张珊文医院潘建基教授及其同事在《临床肿瘤学杂志》（JournalofClinicalOncology）报道了该药的临床研究结果，82名鼻咽癌患者被随机分为两组，其中42名患者联合使用今又生和放疗；另外40名则作为对照，只进行放疗。结果显示，今又生组的五年生存率为66.7%，而对照组的五年生存率为59.2%，前者比后者高出7.5%。此外，今又生组的五年无病生存率比对照组，也要高出约11.7%。

直到今天“今又生”虽没有公开给出一个系统全面的临床效果报告。目前CFDA网站中，重组人p53腺病毒注射液公示的最新注册日期为年5月14日。

基因药物疗法的未来

当今医药研发领域，细胞免疫领域的CAR-T疗法相关临床研究正在如火如荼的进行。我国在这一领域的研究已走在世界前列，中国在ClinicalTrials.gov登记的CAR-T相关临床研究数量仅次于美国。国内多家制药企业目前均有在该领域的布局，当今诺华CAR-T疗法Kymriah获得批准无疑增加了制药企业在该领域的研发热情，然而有些问题我们不得不深思：

1）基因治疗安全性问题，基因治疗作用机理涉及人为的改变人类的遗传物质，目前虽然我们对于基因领域的认识有了长足的进步，但是相对于海量的遗传信息，我们未知的领域依然太多太多。因为改变经过长期自然进化选择而来的遗传物质长远的来看是会对人类产生哪些影响以及由此产生的伦理学问题，这些都是值得我们不断的研究考虑的。鉴于基因疗法的安全性和科学性问题，世界各国非常慎重批准该类药物。ICH特别起草了这类药物的规则，M6:GuidelineonVirusandGeneTherapyVectorSheddingandransmission，EndorsedbytheICHSteeringCommitteeonSeptember18,。

“今又生”在年被中国药监局批准，当时可谓轰动世界，之后，又批准第二个基因疗法药物“H”（H是经过基因工程改造的一种普通感冒腺病毒，可以选择性地在肿瘤细胞内繁殖，从而杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞影响很小）。第三个基因疗法药物是年由欧盟审批通过的Glybera，它的载体是另外一种病毒（AAV），内含基因是编码脂蛋白脂肪酶的基因，用以治疗这种酶的缺乏引起的严重肌肉问题。从这些历史看，FDA批准的诺华产品是第4个基因治疗药物。

2）这种治疗的安全性问题，该治疗方法同样也伴随着致命风险和不良反应。FDA要求特别标注出细胞因子释放综合征等致命不良反应（cytokinereleasesyndrome-CRS）。机体会对体外处理过的免疫细胞产生特殊免疫反应，其他不良反应还包括高烧、神经系统损失等。其他不良反应还包括严重感染、低血压（低血压）、急性肾损伤、发热和氧气减少（缺氧），大多数症状出现在输入Kymriah后1至22天。BecauseoftheriskofCRSandneurologicalevents,Kymriahisbeingapprovedwithariskevaluationandmitigationstrategy(REMS),whichincludeselementstoassuresafeuse(ETASU).AftertreatmentwithKymriah,patientswillbemonitoredlife-longbytheirhealthcareprovider,astheymaydevelopsecondarycancersorrecurrenceoftheirleukemia.

3）该方法的疗效局限性。Kymriah（CTL）获批用于治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)病情难治或出现二次及以上复发的25岁以下患者。TheFDAapprovalofKymriahisbasedontheresultsofthepivotalopen-label,multicenter,single-armPhaseIIELIANAtrial,thefirstpediatricglobalCAR-Tcelltherapyregistrationtrialexaminingpatientsin25centersintheUS,EU,Canada,AustraliaandJapan.InthisNovartis-sponsoredstudy,68patientswereinfusedand63wereevaluableforefficacy.Resultsshow83%(52of63;95%confidenceinterval[CI]:71%-91%)ofpatientswhoreceivedtreatmentwithKymriahachieved







































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