I期非小细胞肺癌患者术后非癌症死亡的危险

摘要

目的:随着非小细胞肺癌治疗结局的改善，有相当一部分经手术治疗的I期患者并非死于癌症。本研究旨在确定I期非小细胞肺癌患者术后非癌症死亡的临床危险因素。

方法:回顾分析例接受手术治疗的I期非小细胞肺癌患者的临床资料；使用竞争风险次分布的比例风险模型明确非癌症死亡的风险因素。

结果:患者平均年龄为67岁。共有例患者(71%)接受了双叶肺切除术或肺叶切除术，例患者(29%)接受了亚肺叶切除术（楔切或段切）。病理分期：Ia期例(75%)；Ib期例(25%)。3例患者(0.6%)在术后90天内死亡，名患者(21%)合并术后并发症。随访至撰写本文时，已有83例患者死亡。死亡原因为原发肺癌者38例(46%)，为其他疾病者45例(54%；其他癌症及非癌症死亡)，其中非癌症死因者29例（如：肺炎、心源性死亡和脑卒中）。根据非癌症死亡的多变量竞争风险分析，年龄(70岁)、性别(男性)、体重指数(BMI18.5)、术后并发症和1秒用力呼气量百分比(%FEV%)被确定为术后非癌症死亡的危险因素。

结论:高龄(70岁)、男性、BMI18.5、术后并发症和术前1秒用力呼气量百分比低(%FEV%)是I期非小细胞肺癌患者术后非癌症死亡的危险因素。

背景

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。手术（联合/不联合辅助治疗）是I-II期非小细胞肺癌的首选治疗方案。随着近年肺癌筛查的普及、肺癌的早期发现、治疗技术的进步，非小细胞肺癌的术后5年总生存率有所提升，术后I期非小细胞肺癌患者的死因中非癌症死因占比逐渐升高。

许多研究报告了临床因素与肺癌患者术后远期预后间的关系，如：合并症、术后并发症和肺功能。但这些研究的终点通常只是总体生存率，缺乏对特异死亡原因风险因素的进阶分析。先前的研究报告，肺癌患者的术前肺功能和预后之间存在显著的关联。但这些报告没有描述死亡原因的细节，非小细胞肺癌患者术后肺功能与其他疾病死亡之间的关系尚不清楚。

在本研究中，我们回顾了I期非小细胞肺癌患者的临床因素（如肺功能）和术后特定原因的长期预后，以确定肺癌术后非癌症死亡的危险因素。

患者和方法

患者

-年间，共例非小细胞肺医院进行了手术治疗，其中例病理确诊为I期疾病。排除17例患者(9名有肺切除术既往史，4名接受诱导治疗，4名无肺功能数据)后，例连续患者被纳入本回顾性研究。根据国际肺癌研究协会胸部肿瘤分期手册第七版评估分期。

围术期管理和患者随访

在我院研究期间测试了一氧化碳肺扩散能力(DLco)，并按Nakahara提出的标准评价患者是否耐受肺切除术。简言之，以术后残余亚段的数量预测术后（ppo）肺功能值。要求术后肺功能预测值的下限：肺活量毫升、%肺活量40%、1秒用力呼气量(FEV1)毫升和%DLco40%。ppo-%FEV1和%DLco的估算如前所述：ppo-%FEV1（或%DLco）=术前%FEV1（或%DLco）*（剩余段数/总段数）。

在本研究中，根据肿瘤的特征、患者的呼吸功能和一般情况，为每一病例个性化制定切除的类型和纵隔淋巴结清扫策略，同时大楔形切除被等价视为单肺段切除。通常GGO病灶或＜1.5cm的实体优势病灶选择亚肺叶切除术。权衡合并症，为呼吸功能不良或患其他共病(如脑梗塞后遗症、痴呆、高龄或多种肺癌)的患者选择亚肺叶切除。患者随访：术后每3-6个月进行一次胸片检查和血清癌胚抗原测定，同时每年复查胸部增强CT、脑增强CT、MRI、骨扫描，以监测肺癌复发。术后患者至少持续随访5年。结合患者的一般情况和意愿，决定是否在随访5年后继续随访。

方法

本研究是一项回顾性单中心研究。该研究方案得到了大阪大学临床研究伦理审查委员会的批准()。回顾患者临床数据，并收集病史(肺部、心血管和脑血管疾病、糖尿病和肾脏疾病)。依据日本呼吸学会发布的《慢阻肺诊断和治疗指南》第三版诊断慢性阻塞性肺疾病(COPD)。依据日本肾脏病学会发布的《年慢性肾脏疾病诊断和治疗临床实践指南》诊断慢性肾脏病。还回顾了手术时间、术中出血和术后并发症等临床因素。术后并发症根据Clavien–Dindo手术并发症分级法分级。

死因认定

原则上，依据医疗文书明确死因，即图表或死亡证明。医院的死亡事件中，关于死亡原因的信息均从图表中获取。如医院，死亡原医院的责任医生处获取。在日本，医院外死亡时，死因由病人既往的主管医生来判断。只要死因与死亡时记录的疾病有关，医生就会签发包含死因的死亡证明。医院外死亡，且死亡原因与死亡时记录的疾病无关时，死亡原因由法医判断。在这些情况下，关于死亡原因的信息则从病人家属处获得。5名患者中即使在收集了上述数据后，仍未确定死亡原因，且没有原发性肺癌或其他类型癌症复发的病例记录，被定义为“非癌症，未另行规定”。

统计分析

数据表示为平均值±标准偏差。因为癌症死亡被视为非癌症死亡的竞争风险，故建立竞争风险次分布的比例风险模型以明确非癌症死亡的风险因素。在本研究中，癌症死亡不仅包括肺癌死亡，还包括其他类型癌症死亡。建模过程中考虑了模型的预测性和复杂性特征。为了竞争风险的再分配，在Akaike准则的基础上，使用了变量选择的评估标准、比例风险模型的拟合优度及其模型测度的意义。P值0.05被认为具有统计学意义。使用候选临床因素(包括非癌症死亡的呼吸功能参数)进行单变量竞争风险分析。然后，对非癌症死亡进行了多变量竞争风险分析（P＜0.1）。所有的统计分析都使用JMPPro13和SAS9.4软件进行。

结果

患者特征见表1。患者的平均年龄为67岁。99名患者(19%)的%FEV1较低(截断值为80%)，名患者(34%)的DLco较低(截断值为80%)。相当一部分患者(29%)有合并症，如：其他癌症既往史或各类心血管疾病。手术操作相关因素总结见表2。例(71%)患者接受了双叶切除术或肺叶切除术，例(29%)患者接受了亚肺切除术。病理分期：Ia期例(75%)；Ib期例(25%)。3例患者(0.6%)在术后90天内死亡，名患者(21%)合并术后并发症。其中，33例(6%)出现3级及以上并发症。

截止至撰写本文，共例(82%)患者有完整的随访数据，即术后长达5年的随访，有94名(18%)患者在手术后5年内失访。83例死亡患者的死因见表3。

在83例死亡患者中，38名(46%)死于原发肺癌，45名(54%)死于其他疾病。这45例患者中，29例死于非癌症原因，如肺炎、心源性死亡或脑卒中。本组包括三例围手术期死亡病例。我们进行了单变量竞争风险分析，以检查包括呼吸功能参数在内的临床因素与特定原因死亡之间的关系(表4)。

结果显示，年龄(70岁)、性别(男)、体重指数(BMI)(18.5)、吸烟状况(吸烟者)、心脏病、脑血管病、手术入路(开胸)、术后并发症、%FEV1(80)、PPO%FEV1(60)和ppo-DLco(60)与非癌症死亡显著相关。然后，我们以P值0.1为标准，对非癌症死亡进行了多变量竞争风险分析。由于%FEV1和ppo-%FEV1高度相关，所以在随后的多变量分析中选用风险比较高的参数，即%FEV1。结果显示，年龄(70岁)、性别(男性)、BMI(18.5)、术后并发症和FEV1%(80)为术后非癌症死亡的危险因素(表5)。各因素的癌症和非癌症死亡率曲线如图1所示。队列中死亡的大多数患者年龄都在75岁以上。

讨论

多因素竞争风险分析显示，高龄(70岁)、男性、低BMI(18.5)、术后并发症和术前低FEV1(80%)是Ⅰ期非小细胞肺癌患者术后非癌症死亡的危险因素。分析时间-事件数据最常用的回归模型是Cox比例风险模型。但标准的Cox比例风险模型不适用于存在竞争风险的情形，为克服这一缺点，Fine和Gray提出了累积关联函数的次分布风险模型。分布风险被定义为在竞争事件存在的情况下，由于给定原因而失败的风险。因为癌症死亡被认为是非癌症死亡的竞争风险，所以我们使用竞争风险次分布的比例风险模型来定义非癌症死亡的风险因素。

我们支持年龄作为术后非癌症死亡的危险因素，因为据报道，社区发病的肺炎和冠心病随着年龄的增长而发病率增加，而这些疾病的死亡风险也随之增长。此外，流行病学证据支持男性心肺疾病死亡率高于女性的观点。Nakagawa等人近期报道，低BMI是肺癌术后的一个负面预后因素，且低BMI也被证明与肺炎死亡有关。

肺癌术后并发症的发生与较差的生存率之间存在显著关联。这可能归因于癌症复发风险增加或非癌症死亡风险增加，或者两者兼而有之。Andalib等人报道称，在因素调整后术后并发症仍是肺癌手术患者的独立预后因素。关于接受肺癌手术的患者，肺功能参数与短期预后的关系已有几篇报道。据报道，ppo-FEV1%和ppo-DLco%可预测开胸或微创肺叶切除术后肺部并发症。Ferguson等人报告ppo-DLco和ppo-FEV1与长期生存密切相关。Berry等人报道了一项单变量分析的结果，显示DLco和FEV1与I期NSCLC患者的5年总生存期显著相关，在多变量分析中发现肿瘤大小和DLco较低是生存预后较差的显著预测因素。然而，这些研究缺乏死因相关的细节。肺功能参数降低可能与患者的一般状况不佳和肿瘤本身的恶性程度有关。Ozeki注意到非小细胞肺癌低DLco与恶性程度有很强的关系。他们比较了接受肺腺癌手术的低DLco患者(80%)和正常DLco患者(80%)，并分析了DLco状态与组织病理学指标(如分化程度和核异型性分级)的关系。结果表明，低DLco与病理学指标有显著的相关性。他们的发现表明，低DLco与较差的预后相关，至少有部分原因是肿瘤的恶性程度。

本研究首次提出，非小细胞肺癌患者的肺功能参数与术后非癌症死亡之间存在显著关系。大多数肺癌术后的非癌症死亡似乎很难预防，当然也有部分可预防的例子。比如在肺炎球菌或流感感染的背景下，肺癌术后患者可能比普通人有更高的发病风险，而接种疫苗对预防这些疾病可能有效。因此，对于接受肺癌手术的患者，应适当地考虑对合并症的治疗，如：心血管疾病或慢性阻塞性肺病等，同时还应推荐戒烟和增加体力活动的健康行为。

局限性

非癌症死亡有时很难确切定义。例如，肺癌复发患者中发生的肺炎可能与癌症有关，但也可能与癌症无关，有时很难划清界限。在本研究中，非癌症死亡组29名患者中有3名(10%)经历了肺癌复发。由于这些患者的复发得到了控制(放疗控制了手术切缘复发，手术控制了脑转移，放疗控制了肺转移)，因此死亡原因判定为非肿瘤死亡。对非癌症死亡的精确定义的困难是本研究的一个重要局限。

结论

高龄(70岁)、男性、低BMI(18.5)、术后并发症和术前低FEV1(80%)是Ⅰ期非小细胞肺癌术后非癌症死亡的危险因素。对于有术后非癌症死亡危险因素的患者，胸科医生应考虑在随访期给予适当的干预。

表一患者特征

表二手术相关数据

表三患者死因分布

表四癌症/非癌症死亡的单变量竞争风险分析结果

表五非癌症死亡的多变量竞争风险分析结果

图一各因素死亡率曲线

翻译及审校：陈栋、金子贤

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