CancerLocator使用cfDNA

CancerLocator：使用cfDNA的甲基化谱进行非侵入性癌症诊断和原组织预测方法

17年3月24日，加利福尼亚大学洛杉矶分校的XianghongJasmineZhou教授团队在国际学术权威刊物《GenomeBiology》杂志上在线发表了的一篇方法性论文。他们提出了一种概率方法，CancerLocator，它利用了cell-freeDNA的诊断潜力，不仅确定肿瘤的存在而且确定肿瘤的原发位置。CancerLocator通过使用全基因组DNA甲基化数据同时推测血液样品中肿瘤衍生的cfDNA的比例和组织来源。

他们将癌症患者血浆中的cfDNA看作为正常背景DNA和肿瘤释放DNA的混合物。表示为xk=（1-θ）vk+θuk，vk和uk分别代表正常血浆和实体肿瘤组织的甲基化水平。对于每个CpG簇k，将其在类型t的样品中的甲基化水平模拟为Beta分布：正常血浆样品（t=0）为vk?β（αk0，βk0），实体肿瘤样本为uk?β（αkt，βkt），通过整合两个Beta分布（vk和uk），xk可以通过给定ctDNA负担θ和源肿瘤类型t的派生分布来建模。

由于血浆中cfDNA的丰度低，通常通过基于测序的方法测定cfDNA的甲基化谱，CpG簇k的甲基化水平（xk）可以通过read中的甲基化和非甲基化胞嘧啶的数量来表征。令M=（m1，m2，...，mK）和N=（n1，n2，...，nK）为分别映射到所有CpG位点的甲基化胞嘧啶的数量和胞嘧啶的总数。对于每个CpG簇k，mk可以通过二项分布来建模：mk?Binomial（nk，xk）。通过整合方程1的xk的混合模型，对于具有来自模型参数（θ，t，αk0和βk0，αkt和βkt）的输入的每个CpG簇k和血浆样品的序列测量（mk，nk），具有似然函数：

给定患者血浆cfDNA样品的甲基化测序谱，向量M和N，问题就变成如何找到两个模型参数的最大似然估计问题：样本的cfDNA肿瘤负担θ及其源肿瘤类型t。对数似然函数可以写为：

在得到最大化方程式3的解（^θ和^t）之后，使用估计参数来计算一个简单而有效的预测分数，来回答两个问题：“患者有癌症吗？和“如果患者有癌症，是哪种肿瘤类型？”该预测分数定义如下：

CancerLocator在模拟和真实数据应用上都优于两种稳健的多类分类方法，随机森林和支持向量机，即使在cfDNA中肿瘤衍生DNA的比例较低。CancerLocator也在具有低DNA甲基化测序覆盖率的患者血浆样品中也获得了较好的结果。

参考文献

KangS,LiQ,ChenQ,ZhouY,ParkS,LeeG,GrimesB,KrysanK,YuM,WangW,etal:CancerLocator:non-invasivecancerdiagnosisandtissue-of-originpredictionusingmethylationprofilesofcell-freeDNA.GenomeBiol,18:53.

译文：ZhangS.M.

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