FADS2酶活性促进癌症中脂肪酸的结构多

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年，CellReports杂志上发表了题为“ApocryphalFADS2activitypromotesfattyaciddiversificationincancer”的文章。该文的第一作者为ReubenS.E.Young，通讯作者为澳大利亚UniversityofWollongong的StephenJ.Blanksby教授。癌细胞内的脂肪酸（FA）代谢显著改变，FA不饱和度的增加对细胞转化，加速增殖和增强侵袭性至关重要。去饱和酶（SCD-1，FADS1，FADS2）催化在FA的特定位点上引入碳碳双键（DBs），生成具有不同物理特性和发挥不同细胞功能的脂质结构。除去饱和作用外，延伸作用即通过延伸酶同工型1-7（ELOVL1-7）促进FA链延伸两个碳单元，也可能对FA的性质与功能产生影响。这些经过修饰的FA通常被进一步引入各种复杂的脂质中，从而参与膜结构组装、信号转导等生物学过程。此前有报道称，人前列腺癌（PCa）中单不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的比例相较于正常前列腺组织有所增加。这些代谢表达得到了转录组学的支持，转录组学显示PCa中SCD-1和ELOVL7的mRNA水平升高。在本文中，作者通过对一系列前列腺癌细胞系中脂质的深入分析（DB水平的结构鉴定），发现了多种在经典合成通路中未被报道过的脂肪酸结构，并揭示了这些脂肪酸选择性地掺入到了不同类别的磷脂中。作者首先对多种癌症和正常前列腺细胞系进行了深度脂质组学分析，发现基于磷脂图谱和主要PC脂质丰度的PCA均显示较差的样本聚类分离；相反，基于单不饱和PC的DB异构体的PCA呈现出独立的样本聚类。基于DB异构体的多变量分析能够清楚地区分癌症和正常前列腺细胞系，而基于传统脂质组学的分析则无法做到这一点。其中，n-10DB异构体的存在对这些细胞系的区分起重要作用。作者通过测量去饱和酶的转录表达，发现不同去饱和酶、延长酶对FA底物存在竞争反应。此外，DB异构体的组成比例在不同类别的磷脂、中性脂质中有所不同。FA18:1n-10是癌细胞脂质池的重要组成部分，但其生物合成来源仍有待进一步阐明。本文通过同位素标记追踪实验证实了FA18:1n-10的合成是一个先经FADS2去饱和再延伸的过程，并通过siRNA和酶抑制实验揭示了ELOVL2与FA16:1n-10到FA18:1n-10的延长有关。此外，在SCD-1被抑制的情况下，FADS2还可直接对FA18:0的Δ6、Δ8位置去饱和，产生FA18:1n-12、n-10。为了探究细胞中FADB异构体的多样性，作者对细胞脂质提取物进行水解，并用AMPP+衍生后进行OzID分析。作者在前列腺癌细胞系PC-3中观察到了FA18:1n-10的延伸产物，如FA20:1，22:1，24:1。此外，作者也观察到了FA20:2、FA22:2和FA22:3n-10，这些多不饱和脂肪酸来源于FA18:2n-10的进一步延伸与去饱和。根据鉴定到的丰富的FA结构，作者对已报道的FA合成通路进行了补充与推测，如图1所示。例如，FA24:1n-5来源于经SCD-1去饱和的FA14:0；FA16:1n-11与FA18:1n-13的形成则可能与FADS1酶有关。图1最后，作者将OzID与MALDI-MSI结合，绘制了人前列腺组织切片中不饱和脂质的空间分布图谱。作者观察到在肿瘤区域，PC34:1n-9含量增加，而PC36:4n-6含量下降。此外，作者还在前列腺癌组织的脂质提取物中发现了此前未被报道过的PI38:4n-7。上述结果表明了肿瘤区域具有独特的去饱和酶-底物相互作用。在文章的讨论部分，作者总结了前列腺癌中FADB修饰的可塑性，未来则还需要进一步的研究来明确不饱和脂质的组成变化对细胞生物学功能的影响。

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