癌症科普肺癌个体化治疗，你知道多少
肺癌的发病率、死亡率居高不下，其研究进展日新月异，是研究领域兵家必争之地，熟悉其治疗发展趋势，是临床医师和基础研究人员的必备技能。本文初步介绍肺癌个体化治疗的基本框架，具体内容将会在后续文章中详细展开。
1个体化治疗是发展趋势
肺癌分为两类，小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，后者包括腺癌、鳞癌和大细胞肺癌等亚型。其中小细胞肺癌占比约20%，腺癌、鳞癌和大细胞肺癌分别占比35%、30%、10%。
肺癌是各种肺部恶性肿瘤的统称，是一组异质性极强的疾病群。在不同个体、或同一个体在不同的状态下，这类疾病具有不同的基因和蛋白表达谱，而这些特异性极强的基因和蛋白表达谱决定了肺癌患者具有不同的个体特征。
由于肺癌的生长部位、TNM分期、病理分型、基因分型、副癌综合征较为复杂，加之患者的年龄、体力状况评分（PS评分）、合并症等个体差异，其临床表现、治疗原则各不相同。
目前第三代化疗药物联合铂类的双药化疗方案，提高了晚期非小细胞肺癌患者的总生存期，但其疗效已达平台，很难有突破性的进展。随着分子生物学、药物基因学及高通量测序技术的发展和普及，个体化治疗是必然趋势。
肺癌的个体化治疗策略是综合呼吸内科、胸外科、肿瘤科、影像科、病理科及生物信息学等多学科的综合治疗。随着一代和二代测序技术的普及，肺癌的诊断和治疗将会在分子层面进行。
2肺癌的个体化治疗进展
肺癌的个体化治疗是基于多个学科的综合治疗，包括手术、放疗、靶向治疗、免疫治疗、化疗等方面。
个体化外科治疗
远处转移是肺癌患者术后死亡的主要原因。以手术切除并进行辅助治疗的pN2期患者为例，其术后远处转移的发生率（70%）远远高于局部复发率（17%-41%）。尽早发现微转移证据，及时采取靶向药物或新辅助化疗，可以显著延长肺癌患者的生存期。
外周血微转移对判断肺癌微转移有重要意义。检测外周血的循环肿瘤细胞（CTCs）、microRNA可以判断有无外周血微转移。外周血CTCs检测便于反复取材、动态监测，可以为手术联合药物治疗提供依据，并且精确判断预后。
个体化放疗
肺癌的个体化放疗立足于精准的定位技术和影像学技术。解剖影像在形态上提供了高清晰图像，分子影像在功能上提供了生物学信息。生物分子示踪剂能够检测病灶代谢、增值、凋亡情况，再辅以放疗软件的技术提升，这可能是放疗个体化的发展趋势。
个体化化疗
实验室中已经明确多种化疗药物的作用靶点，技术上可以通过检测肺癌化疗的生物标志物判断其治疗效果。
切除修复交叉互补基因1（ERCC1）可能预测NSCLC患者对铂类药物的敏感性；核苷酸还原酶M1（RRM1）可能预测吉西他滨治疗作用；胸苷酸合成酶（TS）可能预测培美曲塞的化疗效果。但是，该生物标志物是否能有效应用于临床，仍需要大量RCT证实。
个体化介入治疗
多数肺癌晚期的患者丧失手术机会，且部分患者在传统放化疗的治疗中获益较少，尤其一部分患者存在大气道狭窄或梗阻、气管食管瘘等情况，药物治疗很难缓解症状。
介入治疗操作相对简单、并发症少、重复性强、近期效果明显、患者易接受，可以明显改善患者的症状，应用前景看好。但是，由于介入治疗的远期效果不理想，它不能替代手术、放化疗和靶向治疗等基本治疗手段。
肺癌的介入治疗包括血管性介入治疗（支气管动脉灌注化疗、支气管动脉栓塞化疗等）和非血管性介入治疗。非血管性介入治疗主要包括以下几种：
（1）肿瘤局部组织消融，包括热消融（射频消融、微波、激光、高频电刀、氩气刀等）和冷冻治疗（包括氩-氦冷冻）；
（2）气道机械扩张（经气管镜支架植入、球囊导管扩张）；
（3）肿瘤局部药物注射；
（4）近距离放疗（放射性粒子植入、后装放疗、缓释化疗粒子植入）。
靶向治疗
基因突变是肺癌发生发展的主要因素，包括驱动基因突变和过客基因突变。驱动基因突变的类型包括突变、扩增或染色体重排，其突变造成细胞无限增殖，并导致肿瘤的发生、侵袭和转移。有效的抑制驱动基因突变可以使肿瘤得到缓解，这是靶向治疗的理论基础。
在中国，80%以上的晚期肺腺癌有明确的驱动基因突变，主要包括EGFR、HER2、ROS1、c-MET、ALK、K-RAS、RET、PIK3CA、BRAF、MEK1、AKT1、N-RAS。其中80%以上的基因突变有明确的靶向药物可以选择。
63%的肺鳞癌也已经发现驱动基因，主要包括FGFR1扩增（25%）、PTEN突变（17%）、PTEN缺失（8%）、K-RAS突变（2%）、PIK3CA基因拷贝数增加（33%）。需要注意的是，45%的肺鳞癌常表现为由多条信号通路形成的分子网络异常或多个驱动基因突变，其遗传学改变更为复杂。
SCLC的驱动基因研究也已逐渐开展，但尚未发现有效的靶向药物。
得益于高通量测序技术的发展，对肺癌组织样本的检测不应仅仅满足于基因组学，还应逐步探索蛋白组学甚至其他相关分子的检测，这将是肺癌研究的下一个热点。
个体化免疫治疗
气管上皮细胞突变造成细胞表达突变蛋白，形成新生多肽和新生抗原表位，这些新生抗原表位即是肺癌个体化免疫治疗的作用靶点。针对抗原的靶向免疫治疗已开展大规模临床试验，期待其能够逐渐应用于临床。
其中自体菌免疫疗法中的能增强凋亡基因的表达，抑制端粒酶的活性和使肿瘤细胞骨架蛋白发生裂解,导致肿瘤细胞从所黏附的基质上脱落和细胞形态异常而出现凋亡。肿瘤细胞含有强大的抗凋亡因子，并且通过自体端粒酶（Telomerase）RNA转录，获得无限增殖能力，且生命力极强，较难被完全杀灭。BF能瓦解抗凋亡因子，抑制端粒酶的活性，从而促进肿瘤细胞凋亡，抑制其生长。恶性肿瘤细胞含有强大的BCL-2蛋白家族，在凋亡调控中占有重要的地位，其中的成员BCL-2，BCL-XL，BCL-w，MCL-1，和A1有抗凋亡的作用，而BAX，BAK，和BAD却具有促凋亡功能。
该疗法发挥主要作用的脆弱拟杆菌BF能增强凋亡促进基因bad和Caspase家族中Caspase-3基因的表达，是其诱导肿瘤细胞凋亡的重要途径。Caspase-3是各种凋亡刺激因子激活Caspase家族中的关键蛋白酶，活化后能使多种细胞骨架蛋白发生裂解，导致肿瘤细胞从所黏附的基质上脱落和细胞形态异常而出现凋亡。另一方面，活化的Caspase-3也可直接激活内源性核酸酶，最终使肿瘤细胞发生凋亡。结果发现，在电镜下，BF组中可见多处处于凋亡不同时期的癌细胞，呈灶状或弥散分布，而对照组凋亡细胞数量极少。BF组和肿瘤对照组中的大肠癌移植瘤组织BCL-2蛋白表达率分别为70％和90％，bax基因的表达率分别为％和40％。
3耐药基因的出现
随着肺癌患者生存期的延长，靶向药物出现耐药，如何克服耐药成为急需解决的问题。
脆弱拟杆菌BF克服肿瘤多重耐药性
脆弱拟杆菌BF能竞争性抑制P-GP与药物的结合，减少细胞内药物的外流，从而增加肿瘤细胞内药物的聚集与滞留，抑制肿瘤细胞的多重耐药性。肿瘤细胞先天或者后天获得性对药物的抗药性是药物效果差的主要原因，对多种抑制肿瘤细胞生长药物的耐受现象被称为多重耐药性。多重耐药性的存在，导致抑制肿瘤药物的效果越来越差，临床通常用调换药物来规避。
利用免疫组化技术和分子杂交技术，已在许多人体肿瘤标本中检测到P-GP糖蛋白以及其编码MDR1和mRNA的表达。P-GP（P-Glyeo-protein）糖蛋白分子量为kDa，又名PG-，是一种能量依赖性的“药物泵”，能降低细胞膜对药物的通透性，并能将药物泵出细胞外，使细胞内药物聚集减少而耐药。BF能竞争性抑制P-GP与药物的结合，减少细胞内药物的外流，从而增加肿瘤细胞内药物的聚集与滞留，抑制肿瘤细胞的多重耐药性。与P-GP其他抑制物——非离子去垢剂吐温80、奎尼丁、三氟拉嗪、生物碱类、双氢吡啶类的较大毒性相比，BF作为没有毒副作用的自体菌优势明显。
文章来源：医学界肿瘤、医场
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