癌症恶病质治疗药物
导读：癌症恶病质（cancercachexia，CC）是一多因素临床综合征，表现为骨骼肌量进行性下降，伴或不伴脂肪量下降，继而导致多器官功能障碍，其确切发病机制未明，限制了临床有效治疗药物的研发。随着对其发病机制研究的不断深入，部分药物显示有潜在作用。
本文仅介绍治疗药物，肠内外营养支撑另行介绍。
孕激素目前，甲地孕酮（megestrolacetate，MA）和甲羟孕酮是临床上治疗CC的标准用药。动物实验证实MA通过下调炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF‐α）、白细胞介素６（IL‐６）等的合成和释放，增加中枢神经系统中神经肽Y的含量而刺激食欲等机制发挥抗CC作用。虽然多个临床试验证实MA能明显提高CC患者的卡式评分，但由于临床资料的异质性，Meta分析尚不能得出其改善生命质量的结论。目前，仍无法确定MA治疗CC的最佳时机、剂量、疗程。临床实践中，大多数采用低剂量（mg/d~mg/d）疗法治疗CC。
阿拉莫林（anamorelin）胃饥饿素（ghrelin）是一种内源性脑肠肽，通过抑制与厌食有关的炎症因子如白细胞介素1β（IL‐1β）、IL‐６、TNF‐α的产生及抑制蛋白降解发挥抗CC作用。但由于半衰期短,并没有获准临床应用。Ghre‐lin类似物阿拉莫林有更长的半衰期。一项多中心随机Ⅱ期临床试验应用阿拉莫林50mg／d治疗16例CC患者，结果患者体重明显增加且自述的QOL也明显改善，且药物不良反应轻微。年欧洲临床肿瘤协会（ESMO）公布了两项阿拉莫林治疗不适合切除的晚期非小细胞肺癌CC患者的Ⅲ期临床研究结果，ROMAN1（n＝）和ROMAN2（n＝），与安慰剂相比，阿拉莫林可以增加患者机体瘦组织群，体质量及握力，改善症及QOL评分，增加食欲。
年12月4日，《Cancer》杂志刊登的双盲、随机对照试验结果显示，anamorelin增加了晚期非小细胞肺癌患者瘦体重、改善了厌食症状：anamorelin组患者LBM增加1.38±0.18kg，安慰剂组LBM减少0.17±0.17kg，P＜0.。与基础时的LBM、体重、厌食症状的对比变化表明，两组在各方面有显著的差异。治疗3周、9周时，anamorelin增加了前白蛋白水平。NSCLC患者对anamorelin治疗耐受性良好。
抗炎药非甾体抗炎药（NSAID）能够抑制炎症反应，减少癌症过程中产生的炎症因子，进而抑制炎症因子信号途径导致的肌肉降解，增加体质量，从而治疗CC。近期一项纳入了13个随机对照临床研究的系统评价，治疗药物包括了塞来昔布、布洛芬、吲哚美辛。结果显示，NSAID类药物可以改善CC患者的体质量、体力状态、炎症因子及自述的QOL。虽然该类药物副作用小，但由于无充分的证据，仅推荐该类药物用于临床试验。乌司他丁是一种蛋白酶体抑制剂，具有调控炎性介质释放和增强免疫等作用，但目前尚未将其应用于CC抗炎治疗的研究。
蛋白降解抑制剂进行性的骨骼肌萎缩和肌蛋白降解，是CC最主要的病理特征，而抑制肌蛋白降解也是CC治疗的研究热点。研究发现，主要有3条途径涉及肌蛋白降解：溶酶体途径、钙依赖蛋白酶途径和泛素-蛋白酶体途径（Ubiq‐uitinproteasomepathway，UPP）。UPP可以降解CC患者绝大部分的蛋白质。该途径包括泛素（Ub）、泛素活化酶E1、泛素耦联酶E2、泛素蛋白连接酶E3和蛋白酶体五部分，而泛素蛋白连接酶E3是该途径活化的关键酶，决定UPP系统的特异性和降解速率。调控连接酶E3的主要基因肌萎缩Fbox‐（MAFbx）基因和肌肉环指蛋白‐1基因产物（MuRF‐1）在骨骼肌里特异性表达。因此，抑制MAFbx和MuRF‐1的表达，可以抑制UPP系统降解蛋白质。UPP系统只能降解简单蛋白质，而肌原纤维由激活的半胱天冬酶3降解为肌钙蛋白等，为UPP系统提供底物。而钙蛋白酶抑制剂阻断骨骼肌肌原纤维的降解，使其不能降解为肌丝片段，因此，UPP途径便不能将其降解。该类药物分别作用于上述蛋白降解的不同途径抑制蛋白降解从而发挥抗CC作用。
目前临床上治疗CC的标准药物仍是MA和甲羟孕酮。虽然近年来CC的药物研究未取得突破性进展，但部分药物仍显示有潜在作用，诸多的实验研究了也证实了其疗效与作用途径。由于CC发病确切机制未明，骨骼肌合成降解也有着复杂的网络信号途径，从不同机制抑制骨骼肌降解以及多机制、多靶点药物，不同作用机制的药物联合干预治疗可能是CC药物研发的突破口。
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