CA癌症治疗相关心脏毒性的管理与治疗
导语
daoyu
近期，CA:ACancerJournalforClinicians发表了一篇综述，详细阐述了癌症治疗相关的心脏毒性的流行病学特征、检测和监控方案、管理及治疗方案。医脉通就其中管理与治疗方案的相关部分进行了编译，本篇为管理部分。
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在过去的30年里，由于早期检测策略的实施、手术方案的改善以及癌症治疗的进展，癌症死亡率已经有了大幅度的降低。然而，随着生存时间的改善，癌症治疗带来的其它器官的损伤问题，如对心血管（CV）的影响，就变成了亟待解决的问题。心血管疾病（CVD）目前已经成为癌症幸存者的第二大远期发病及死亡原因。
常规化疗和靶向治疗与心脏损伤风险的增加存在相关性，包括左心室（LV）功能障碍（LVD）及心衰（HF），治疗导致的高血压，血管痉挛和血栓性缺血，以及心律失常，如传导系统损伤及可能的QT间期延长。这篇综述回顾了在癌症治疗中，预防或使治疗对CV组织影响最小化的管理和治疗方案。
抗癌药物相关心脏毒性的管理很多药物在癌症治疗中的心脏保护作用已在实验室情境下得到了证实，然而，这类药物的大多数并未被证明对于癌症治疗相关心毒性存在心脏保护作用。一些药物已经显示出对于暴露与蒽环类药物或曲妥珠单抗的患者存在潜在的心脏保护作用，这些药物有地塞米松、β受体阻断剂、血管紧张素拮抗剂、他汀类药物以及醛固酮受体拮抗剂。
地塞米松
地塞米松显著降低了不同实体瘤的成人患者，以及急性淋巴细胞白血病和Ewing肉瘤的儿童患者中蒽环类药物相关的心脏毒性。大量证据显示接受地塞米松的患者显著降低了HF的发生率。尽管这些阳性结果存在一致性，但是地塞米松的应用并未被广泛接受。在ASCO的推荐中，地塞米松仅被推荐用于已接受了超过mg/m2多柔比星的转移性乳腺癌患者的心脏保护。出现这种情况可能是由于目前存在未被证实的怀疑：使用地塞米松有可能影响蒽环类药物的作用，增加继发性恶性肿瘤的发生率，或有可能发生骨髓抑制的副作用。
β受体阻滞剂
卡维地洛是一种具有抗氧化活性的非选择性β受体阻滞剂，在多柔比星治疗中是有效的心脏保护药物。在一项随机研究中，在一个接受蒽环类治疗的小样本人群中预防性的使用该药保护了患者的LV的收缩和舒张功能。奈必洛尔是一种β1受体选择性β受体阻滞剂，具有一氧化氮供体的作用。该药的心脏保护作用在近期一项纳入了47位接受蒽环类治疗的乳腺癌患者的随机试验中，同样也已被确认。值得一提的是，在患者接受了6个月的奈必洛尔后，患者的LV射血分数（LVEF）及N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平维持不变，而安慰剂组患者LVEF显著降低，NT-proBNP水平显著升高。
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体阻滞剂（ARB）
替米沙坦是一种ARB。已有研究评估了该药潜在的对表柔比星引起的心肌损伤的保护作用。Cadeddu团队的一项纳入了49位各种实体瘤患者的随机试验中，化疗前1周开始服用替米沙坦的25位患者的心肌变形参数（应变率峰值，组织多普勒超声）无显著性降低，并且活性氧（ROS）和白细胞介素-6（IL-6）也无显著升高。而对照组患者则表现出心肌变形参数降低，且ROS和IL-6水平升高。这些结果提示替米沙坦可能防止了表柔比星介导的ROS的产生，并抑制了炎症反应，因此防止了早期心肌损伤的出现。
而一项随机对照研究则评估了一种ACEI药物依那普利的心脏保护作用。该项研究纳入了位接受了高剂量蒽环类治疗的患者（53%为乳腺癌），其中位（24%）的患者出现了早期肌钙蛋白水平上升，这些患者随机分别接受依那普利或无治疗，其中依那普利在化疗结束前1个月时给予并持续一年。结果显示在依那普利组，LVEF在随访期并没有出现降低，相反的，未接受依那普利的患者LVEF逐步降低，并且收缩末期容积和舒张末期容积均有升高。此外，依那普利治疗的患者显著降低了心脏不良事件的发生率（2%vs.52%，P0.）。
近期一项随机试验考察了依那普利联用卡维地洛的保护作用。该研究纳入了90位接受蒽环类治疗的恶性血液病患者。在6个月后，干预组患者的LVEF并无显著改变，而对照组患者的LVEF显著降低（P=0.）。重要的是，与对照组相比，干预组降低了HF和死亡的发生率。
他汀类药物
他汀类药物除了能够降低低密度脂蛋白（LDL），还具有抗氧化作用，抗炎作用以及其它多效性作用。在动物模型实验中显示，氟伐他汀预治疗能够减弱蒽环类药物导致的毒性，降低氧化应激水平，增强抗氧化酶线粒体超氧化物歧化酶-2的表达，并且抑制心脏炎症反应。在一项回顾性病例对照研究中，研究人员将67位既接受他汀类药物也接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者与位匹配对照的患者进行了比较。平均随访2.5年时，接受了他汀类药物的患者HF发生率低于对照患者。最后，一项纳入了40位化疗前LVEF正常患者的小样本临床试验显示，在含有蒽环类化疗6个月时，同时接受了阿托伐他汀的患者LVEF值无下降，而对照组患者的LVEF绝对值下降了8%。
醛固酮受体拮抗剂
近期一项试验评估了醛固酮受体拮抗剂的保护作用。该研究纳入了83位乳腺癌患者，随机给予螺内酯或安慰剂同步含有蒽环类的化疗。在治疗至少进行24周时（含有完成化疗后3周），螺内酯防止了LVEF下降，减弱了肌钙蛋白和NT-proBNP水平的升高，并使舒张功能保持不变。
正在进行的研究
目前，还有一些评估CV药物的心脏保护作用的研究正在进行中。MANTICORE-研究正在评估在接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者中，使用培哚普利或比索洛尔预防LVD的作用。在曲妥珠单抗治疗结束时，两种药物在LV舒张末期容积方便均无影响（研究主要终点，与基线值比较的改变值）。在单因素分析中，仅比索洛尔与保护基础功能相关。然而在多因素分析中，两种药物均显著的保护了LV功能（培哚普利，P=0.；比索洛尔，P0.）。该研究数据已在圣安东尼奥乳腺癌大会上公布。
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PRADA研究评估了单用或联用坎地沙坦或美托洛尔能否预防接受含有表柔比星的辅助化疗加或不加曲妥珠单抗的乳腺癌患者发生LVD。结果显示坎地沙坦而非美托洛尔同步含有表柔比星的加或不加曲妥珠单抗的辅助治疗能够防止LVEF的早期降低。
国际心脏肿瘤学协会（ICOS）-ONE研究是唯一一项关于依那普利同步含有蒽环类化疗vs.化疗后检测到心脏毒性后再使用依那普利，两种方案效果的随机试验。由肌钙蛋白水平确定心脏毒性。
其它研究还有评估依普立酮对接受多柔比星的乳腺癌患者的保护作用的随机研究。纪念SloanKettering癌症中心的一项正在进行的随机试验评估了卡维地洛对蒽环类/曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌患者的相关心脏毒性的保护作用。患者通过心肌应变率进行早期风险分层。该研究中当患者的整体纵向应变（GLS）的绝对值降低19%或降低达到基线值11%时给予患者卡维地洛。
总而言之，这些已经完成的以及正在进行的研究将会为人们确定未来管理抗癌药物的毒性的最佳策略提供更充分的信息和更深入的探索。
原文编译自：Cardiotoxicityofanticancertreatments:Epidemiology,detection,andmanagement.CACancerJClinFeb26;[Epubaheadofprint]PMID:
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