RGA深度研究癌症基因突变探秘

摘要：

“基因突变”已经不是一个陌生的话题。有关它的科学进展日新月益，随着成本降低基因检测也越来越普及，当年乔布斯在治疗胰腺癌时花费10万美元对自己进行癌基因检测，同样的检测今天仅需要几千人民币。

据不完全统计，中国现在的基因检测公司已经超过家。基因热的同时，大众对它的疑问也越来越多，癌症基因突变的结果如何解读？是不是检查了之后就能知道自己会不会得癌症？保险公司的医疗、核保、理赔部门，更需要及时了解这项技术对保险带来的影响。

那么关于基因突变，从遗传学的角度来说，它在癌症的发展中产生了哪些影响呢？本文汇集RGA医学、核保、理赔、产品专家的研究，向大家做一个简单的科普。

让我们先来看一个肺癌患者的病理学报告：

男，51岁，非吸烟患者，患有非小细胞肺癌（NSCLC，肺癌的一个亚型），4个月前开始接受了阿法替尼（靶向药）的治疗，他的肿瘤病理情况如下：

肿瘤临床分期4B（TNM分期为T3N3M1B），PET-CT检查示右侧肺门、纵隔、颈部淋巴结、肝脏、骨多处转移；

肿瘤ALK-IHC阴性，ROS1-IHC阴性，PD-L％阳性，ctDNA中EGFR19外显子缺失突变阳性；

PD-L1水平为10%，不建议一线应用免疫治疗。（≥50%建议使用PD-L1作为一线治疗）；

肿瘤EGFR激活突变阳性（19外显子缺失突变），建议使用阿法替尼。

从上面的病理学检查可以看出，关于基因的检测很大程度的影响到了癌症的治疗和预后。那么假设该男性购买了医疗险，将会对健康险公司的理赔产生一定的影响。

1.先了解一下我们的基因

首先我们了解一下基因的组成：

遗传信息的基本单位是双链DNA（脱氧核糖核苷酸），DNA是由腺嘌呤（A），胞嘧啶（C），鸟嘌呤（G）和胸腺嘧啶（T）这四种碱基分子，加上一些磷酸盐构成；

DNA是一种双螺旋结构，每条DNA链上的碱基相互配对；

人类的DNA约有30亿个碱基对，2-2.5万个基因；

根据DNA链上碱基的不同排列组合，可以翻译出不同的氨基酸，氨基酸是人体蛋白质的基本成分；

只有3%的基因组会被翻译成蛋白质，大部分的基因都是沉默的。

由基因到蛋白质的生成是一套精密的过程，除了与基因本身的排列顺序有关，还有一系列的修复错误程序，一旦出现基因翻译错误（比如错位、缺失），会有专门的错配修复系统进行修复，确保蛋白质的编码正确。后者被称之为基因错配修复(mis-matchrepair,MMR)，也被发现是癌症发病的重要机制。

所以肿瘤的产生原因，是由于DNA发生了突变，并且未被正确的修复，引起了蛋白质产物的突变。当然每种癌症的突变原因不尽相同，所以也导致了癌症病理、治疗策略的不同。

2.驱动癌症的突变

上面我们讲到，不是每一个基因错误都会变成癌症，那些的确导致特定癌症生成的基因突变，被叫作“驱动突变（DriverMutations）”。

基因内部的驱动突变导致了一种或一连串的突变信号蛋白，这些蛋白质赋予了人体细胞一项特权——“选择性生长优势”，拥有这项优势的细胞就会肆无忌惮的生长，最后变成肿瘤。

典型的癌细胞常有多种基因突变，其中有一部分是驱动突变，这些基因突变可以是遗传来的，也可以是外界刺激导致的。不同的肿瘤有不同的突变类型，这也是肿瘤多样性的一个基础。目前，病理医生可以根据突变种类将肿瘤在分子水平上分类，为后续的治疗提供参考。

3.癌症易感性与早期诊断

基因突变在癌症早期诊断中的应用，就是大家所知的“肿瘤遗传易感性基因检测”。肿瘤或多或少都有一些遗传因素，但是不同肿瘤之间的遗传易感性存在着巨大的差异。

比如乳腺癌易感基因BRCA1，这单个基因的突变就会导致个人罹患乳腺癌和卵巢癌的终生概率为87%和50%。但是BRCA1不是乳腺癌的唯一发病机制，大多数女性的BRCA1没有发生突变，仍然会发生乳腺癌，在这些乳腺癌患者中，可能有多达15个基因位点与癌症有关，这些位点的影响和相互之间的作用，是一个非常复杂的模型。

同时，基因突变检测结果阳性也并不意味着就会得癌症，因为还涉及到内外环境等多种因素的协同作用。“易感性”是一种倾向性。

从概率而言，它还并不是肿瘤发病的决定性机制。即使发现基因突变，也可以通过积极管理来避免癌症或者早期发现癌症。目前医学研究显示，只有大约15%的癌症与肿瘤易感性有关。

癌症早期诊断还涉及另外一个重要的领域，即表观遗传学（Epigenetics）。它与遗传学（Genetics）有着显著的区别，表观遗传研究的是DNA的化学修饰以及控制基因活性的相关蛋白。

打个比方，基因没有发生突变的情况下也会发生癌症，表观遗传就是通过一些特征来分析外界环境如何影响基因活性。从某种意义而言，表观遗传学正好弥补了基因突变检测的局限性。它是另一个重要话题，我们将在后续向大家介绍。

4.基因检测对核保的影响

基因突变检测对保险的影响因国家而异。有些国家认为它毫无用处，但在有些国家规定必须充分完全披露。

例如在美国，8年的“遗传信息非歧视法”（GINA）禁止所有健康保险承保和就业决定等过程中的遗传歧视。另一方面，澳大利亚允许保险公司要求申请人披露来自基因测试的信息。在英国，禁止保险公司询问过去的基因测试和结果，但如果投保人自愿披露，保险公司可以使用这些信息，但只能做出有利于投保人的决定。英国也有特殊规定允许使用基因测试。

随着成本降低和消费级基因检测的增加，保险公司应该意识到潜在的承保信息不对称。投保人可以通过结果意识到自身有更高的概率发生某种癌症，但保险公司却不允许询问这些信息，更不允许使用这些信息来评估核保决定。

5.精准医疗的入口

肿瘤细胞中有许多不同的基因突变，一些突变已经被认定为重要靶点。常见的基因突变形式有以下几种：

点突变/置换突变

是DNA中的一个碱基被另一个不同的碱基（或碱基类似物）取代，最终有可能会导致编码的氨基酸发生改变，也叫做置换突变。

例如40%恶性黑色素瘤中都存在一种蛋白激酶BRAFVE突变（BRAFc.TA），在VE突变中，胸腺嘧啶T替代了位于c.位的腺嘌呤A，导致原本的谷氨酸被取代为缬氨酸，最终引起BRAF激酶的活性增加，最终导致细胞不受控制的增殖。

对付这种突变的恶性黑色素瘤，可以选用BRAF抑制剂进行靶向治疗。根据临床试验发现，BRAF激酶抑制剂vemurafenib的有效率超过50%。

缺失突变/插入突变

在上面我们说到，仅有3%的DNA（也叫做外显子）会翻译成为蛋白质。如果在这些关键的DNA段发生了碱基缺失或额外插入一些碱基，就会引起缺失/插入突变。

例如非小细胞肺癌中就可以出现EGFR（表皮生长因子受体）19号外显子缺失和HER-2(人表皮生长因子受体)20号外显子插入突变。如果是19外显子缺失突变，就可以使用EFGR抑制剂进行治疗，例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼等。

基因扩增

是一种基因的拷贝数量增加而导致的突变。如果拷贝增加包括了致癌基因，那么就容易导致肿瘤的发生。

例如乳腺癌基因中的HER-2过表达，就是因为17号染色体的含HER2段发生基因扩增，引起HER2致癌基因的过表达。当然，还有其他的机制也会引起HER2基因过表达，但基因扩增最常见。

对于这种扩增突变，可以导致乳腺癌的复发率增高，死亡率升高。目前，对应该种突变的靶向药曲妥珠单抗/帕妥珠单抗在治疗乳腺癌方面，有较好的疗效。

基因融合

基因融合是两个或更多个部分的基因进行重组，通常彼此不相邻的DNA区域融合在一起。如果在融合的基因中有一种或多种癌基因，那么就会导致相应的融合蛋白质被翻译出来。

例如慢性粒细胞白血病CML中的融合基因突变就是典型的例子。22号染色体与9号染色体发生易位形成新的染色体，被叫做费城染色体（Ph染色体），这也是CML白血病的诊断必须要鉴定的一点。

对于这种突变导致的白血病，药物伊马替尼可以抑制这种融合蛋白的活性，因此可以作为治疗CML的药物。

6.靶向治疗与免疫治疗的靶点

对于靶向治疗的理解，其实应该与传统的化学疗法对比来看。传统的化学疗法是通过细胞毒性药物光谱的消灭肿瘤细胞（当然也会误伤正常细胞），靶向治疗则是根据特定肿瘤的一个分子靶点，识别出肿瘤后进行定向治疗。

根据不同肿瘤细胞身上的特定靶点，目前靶向治疗已经相对成熟，靶向药物主要有：激素治疗药、信号转导抑制剂，基因表达调节剂，细胞凋亡诱导剂，血管生成抑制剂，免疫增强剂等等。

给癌症患者带来新希望的免疫治疗，与靶向治疗的机制不同，但也与基因突变密切相关。免疫治疗的靶点是免疫细胞上的受体PD-L1。如果基因检测发现PD-L1表达越高（超过50%），那么免疫治疗的有效性会大大提高。

除了PD-L1，研究发现肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMB）、微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability-high,MSI-H）和错配基因修复缺失（mismatch-repairdeficiency，MMR），都是潜在的肿瘤靶点。本文开头介绍的癌症治疗新发现显示，肿瘤组织中总的突变数量，也就是肿瘤突变负荷（TMB）越高的患者，使用PD-1抑制剂的有效率会更高。目前，美国上市公司FoundationOne等已经推出了TMB的检测服务。

肿瘤患者对基因治疗的应答情况很好，但费用实在是很高。治疗转移性黑色素瘤的Vemurafenib维罗非尼，每月要花费13,美元，一旦治疗失败，患者通常会服用另一种免疫调节剂ipilimumab伊匹单抗进行二线治疗，每疗程费用,美元。

PD-1免疫治疗的药物的价格也同样很贵，以Keytruda（健痊得）为例，每个月的费用大约为58,港币左右，另一种在中国已批准上市的PD-1抑制剂Opdivo，差不多每个月要花费75,港币左右。而具体需要用多久，则要根据病人的情况来定。

小结

癌症似乎是由于一些基因的突变而来，这些基因突变改变了负责细胞增殖、存活和抑制的途径。每种癌症又有许多与之相关的突变，所有这些突变都可能对分子治疗的敏感性或抗性产生影响。

基因突变研究的进展迅速，检测成本也越来越低。未来它在人群尤其是保险人群中的应用深度，值得密切







































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