为何免疫检查点药物治疗癌症不能持久

T细胞能够负责清除感染杀伤肿瘤细胞，有时也会变得“疲劳”。细胞表面的一些受体作为天然存在的制动分子能够告诉免疫系统在正常情况下不要进行强烈反应，避免损伤健康组织或引起自身免疫疾病。阻断PD-1能够为疲劳的T细胞重新注入活力，提高对慢性感染和癌症的控制能力。但是阻断PD-1能否对疲劳的T细胞进行重编程使其成为可持续存在的记忆T细胞，目前尚未可知。

来自宾夕法尼亚大学的研究人员发现，利用PD-L1阻断药物对小鼠进行治疗虽然可以使疲劳的T细胞重新恢复活力，但是几乎不会产生记忆T细胞。在进行治疗后，如果病毒抗原水平仍然很高，恢复活力的T细胞会再次变得疲劳；而病毒得到清除之后这些T细胞也无法变成记忆T细胞。

相关研究结果发表在国际学术期刊Scinc上。

该团队发现疲劳的T细胞与效应T细胞和记忆T细胞具有不同的表观遗传学特征。后两种细胞类型能够对病毒和肿瘤发起有效的免疫应答，而疲劳的T细胞无法发挥该作用。疲劳的T细胞所具有的独特表观遗传学特征导致这些细胞表达了与效应T细胞和记忆T细胞所不同的一些基因，但是进行了PD-L1阻断之后其表观遗传学模式只发生了微小变化，这可能导致了疲劳T细胞无法变成效应T细胞或记忆T细胞。

研究人员表示，阻断PD-1途径带来的治疗效果只是由基因表达的短暂变化所引起，这种变化相比于表观遗传重编程来说并不能持续存在。这些结果表明疲劳的T细胞是T细胞中一个不同的分支，阻断了检查点途径之后它们仍然还是疲劳的T细胞不会变成效应T细胞或记忆T细胞。

表观遗传命运的不可变性可能限制了目前基于PD-1检查点抑制剂的免疫治疗方法。大多数癌症病人在开始治疗的时候对阻断PD-1应答良好，但是效果不能长时间维持。这项研究说明了疲劳的T细胞为何不能变成更加持久的T细胞类型，虽然这种持续性的缺乏在临床上还没有得到很好的描述，但是该研究部分说明了持续性的缺乏可能是由于疲劳T细胞无法实现可持续存在的表观遗传重编程而引起。

同期发表的另外一项研究中，来自Dana-Farbr癌症研究所的研究人员也在小鼠和人类的疲劳T细胞中发现了独特的表观遗传学特征，他们将T细胞疲劳造成的关键功能变化归因于这些表观遗传学特征的改变。

EpignticstabilityofxhaustdTcllslimitsdurabilityofrinvigorationbyPD-1blockad

DOI:10./scinc.aaf

K.E.Paukn,M.A.Sammons,P.M.Odorizzi,S.Mann,J.Godc,O.Khan,A.M.Drak,Z.Chn,D.Sn,M.Kurachi,R.A.Barnitz,C.Bartman,B.Bngsch,A.C.Huang,J.M.Schnkl,G.Vahdi,W.N.Haining,S.L.Brgr,E.J.Whrry

（来源：生物谷-11-02）

本文由细胞培养俱乐部原创

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撰文丨池羽

责编丨刀刀

PD-1(programmddath1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。

日前，来自美国宾夕法尼亚药学院和哈佛大学医学院的研究人员，研究了阻断PD-1与对抗肿瘤的关系。研究人员，使用了慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染的小鼠模型。这项研究把焦点重新转移到T细胞的表观遗传学——分子开关、加速器和控制基因活性的油门所组成的多层系统。这项最新的研究成果发表在Scinc杂志上。

Fig.1.Anti-PD-L1inducsanffctor-liktranscriptionalprograminTEXcllsthatisnotsustaindaftrcssationoftratmnt.

以往的研究成果表明，阻断PD-1可以重新已经失效的CD8T细胞（TEX），并改善慢性感染和癌症的控制。然而，阻断PD-1是否可以将TEX重编程为耐久性记忆T细胞（TMEM）是不清楚的。在此之前，治疗癌症的临床数据表明，阻断PD-1可以重新激活已经衰竭的CD8T细胞，从而可以提高对于慢性感染以及癌症的控制，但是问题在于，通过阻断PD-1来活化的细胞的稳定性和寿命目前还不尽人意。

研究人员首先对进行了PD-1阻断之后的细胞的转录以及表观遗传变化进行了研究。结果发现，在进行了PD-1阻断之后，有个基因表达更加活跃，（例如Cxcl9,Il1r2和Il7r）个基因表达受到抑制（例如Klra9,Tnfrsf9和Cdr2）。更加细致的研究表明，阻断PD-1之后，细胞分化通路也有了显著的变化。

Fig.2.PD-1pathwayblockadmodratlyimprovsantign-indpndntprsistncandIL-7signalinginTEX.

为了进一步探究为何阻断PD-1来活化T细胞为何不稳定，研究人员把等量的TEX,经过PD-1阻断的TEX，TEME注入免抗的小鼠体内，结果发现，TEX几乎不存活，而经过PD-1阻断之后的TEX存活更好。进一步研究表明在阻断PD-1之后，(IL)-7受体转录显著增加，同时，CD蛋白质也显著增加。因此，在这些研究成果下，开拓新的检查位点来调控PD-1阻断将变得可能。

Fig.3.PD-1pathwayblockadfailstorstormmory-likrcallcapacityorrprogramthpignticlandscapofTEXintoTEFForTMEMclls.

紧接着，研究人员对阻断PD-1从表观遗传学的角度重塑“衰竭”的T细胞。在这部分研究中，研究人员发现，与TEFF和TMEM相比，TEX有~多个特定的OCR改变。基于原先预期的转录因子活性，一个转录同路的综合网络被发现。这个网络在阻断PD-1之后增强了NFkB,IRFs和bZip因子的活性同时减弱了NAFT，Egr2和Nur77的活性。

Fig.4.DiffrntialtranscriptionfactorbindingfollowingPD-1pathwayblockadcontributstoanaltrdtranscriptionalntworkduringTEXr-invigoration.

这些数据的结果表明，在阻断PD-1之后，虽然功能获得确实短暂发生，但是表观遗传学方面很大程度上还是没有发生改变。

这些研究成果表明，阻断PD-1强会增强T细胞的活性以及其效应活性。同时，选择性的减少增加“衰竭”T细胞都将会促进持久的免疫力。

最后，本文作者Haining认为，他们的研究表明，检查点阻断所带来的好处在于，“衰竭”T细胞的短暂复苏，而不是这些T细胞的永久性改变，因为阻断PD-1检查位点并没有改变其表观遗传学特征。他说：“我们需要绘制衰竭T细胞和效应T细胞调节区的综合地图，这将帮助T细胞更好地杀死癌细胞，也就是杀死癌症。”他继续说，这两项研究的结果表明，还需要对活跃在衰竭T细胞和功能性T细胞中的调控区域进行全面的研究。这种信息将为使用遗传工程或表观遗传学药物来重组T细胞、从而使它们产生更有效的癌症杀手，提供帮助。

参考文献：

EpignticstabilityofxhaustdTcllslimitsdurabilityofrinvigorationbyPD-1blockad.

（来源：细胞培养俱乐部-11-02）

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