新突破癌症治疗的免疫靶点
肿瘤的药物开发传统上集中于直接针对癌细胞手术、放疗、化疗和激酶抑制剂的治疗。然而，一个多世纪以来，免疫系统和肿瘤的相互作用已被逐渐认知。在上世纪50年代提出的免疫监视假说，认为免疫系统可以识别作为异物抑制癌细胞，就像它抵抗微生物制剂和移植器官一样。
利用癌症疫苗或重组细胞因子直接激活抗肿瘤免疫疗法的初步尝试，或注入在实验室制备好的肿瘤特异性免疫细胞，取得了有限的成果。直到科学研究为癌症和免疫系统之间的相互作用提供了更深入的了解，免疫肿瘤学才发生了一次巨大的飞跃。
免疫检查点：癌症的天然生物反馈回路
免疫系统在容忍正常组织（“自我”）和攻击外来物质、细胞和生物体之间处于一种微妙的平衡持续状态。如果这种平衡紊乱，就会发生自体免疫反应。免疫耐受源于调节免疫细胞亚群、免疫细胞或其他组织细胞分泌的抑制性细胞因子，和免疫检测点通路。
免疫检查点是成对受体配体分子，它们相互作用，抑制免疫反应。这些检查站参与免疫激活后，作为一个自然的抑制反馈回路，以减少炎症，从而避免正常组织的黏连。在过去的2年中，科学研究表明，肿瘤可以通过增选免疫检查点来逃避免疫清除从而保护自己，通过异常表达可以和免疫抑制受体正常作用的配体来实现。
第一个被发现的具有免疫查点受体被称为细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4），也是第一个被证明和癌症治疗相关的靶点。在动物模型中，阻断CTLA-4抗体可介导肿瘤细胞的复原。这一观察结果导致了单克隆抗体阻断CTLA-4在癌症患者上的临床试验。
在年，美国食品药品监督管理局（FDA）第一次批准免疫检查点阻断剂，当时伊匹单抗被批准用于晚期黑色素瘤基于实验中约20%长期生存的患者。CTLA-4抑制剂的封锁主要是基于免疫毒性发病率高，由被删除CTLA-4基因小鼠的致命自身免疫表型预测得出。接受抗–CTLA-4治疗的患者出现了许多的副作用，患者出现皮疹、结肠炎、甲状腺炎、肝炎以及其他自身免疫性疾病，除此之外-其他自身免疫紊乱和免疫检查点抵抗机制一样的表现。
众多额外的检查点分子不断的发现，和在黑色素瘤中ipilimumab令人兴奋但温和的抗肿瘤活性，促使人们继续寻找其他可以被用于癌症治疗的调节点。在众多的可能性中，下一个进入目标临床试验的检查点可能是程序性死亡受体1（PD-1），一个在激活的肿瘤特异性CD4+和CD8+杀伤性T淋巴细胞表达的抑制性受体，其主要配体PD-L1在许多人类癌症中表达。
抗–PD-1免疫疗法突破门槛进入常规肿瘤治疗实践中
PD-1靶点调控迁移到肿瘤中训练有素的杀手T淋巴细胞的活性，不像CTLA-4调控的是系统T淋巴细胞早期的活性。肿瘤细胞中PD-L1配体的相对选择性超表达，而不在非炎症性正常组织中表达，焦点集中在药物阻断这种靶点通路的生物学效应，并且转化为比CTLA-4拮抗剂低很多的的毒性作用。
抗–PD-1药物nivolumab第一次在一个小型人体试验的取得良好结果后，引发了一个更大的5种不同类型的癌症试验。观测到在难治性黑色素瘤、肾肿瘤、肺肿瘤中有相当比例的持久肿瘤消退，4例肺肿瘤最先被认为是无致免疫性的（及无刺激免疫反应能力），证明了抗–PD-1的效果。这个发现使视线立刻转移到潜在应用能力上，研究人员在许多类型的癌症中推出了多种抗PD-1和抗PD-L1药物的临床试验。自年底晚期黑色素瘤的抗–PD-1单克隆抗体实验初步验收以来，六种不同的药物已经进入了临床各种指南。
这些指南应用范围包括非–肺小细胞癌、霍奇金淋巴瘤、默克尔细胞癌；肾癌、膀胱癌、头颈部癌；和一个被称为不稳定性微卫星（MSI）的高突变风险遗传标记肿瘤。
与传统的肿瘤药物基于长期患者生存率的大规模随机临床试验而批准相比，几种抗PD-1和抗PD-L1的批准基于较小的试验早期的替代终点，如反应率和无进展生存期。此外，阻碍多种类型的癌症的一个单一的生物途径的广泛影响改变了传统的基于疾病的临床试验设计，它支持的“筐篮”实验包含几个不同的癌症试验，建立在生物学原理之上。因此，抗PD-1是一个开创肿瘤药物现代开发的基准。病人对治疗的反应取决于癌症类型和治疗环境（一线早vs晚期治疗），从大约15%到65%不等。反应的程度就像测量无进展生存期和平均寿命一样，是变化的。在门诊这些药物的易管理性和普遍良好的安全性支持抗PD-1疗法在社区肿瘤学实践中应用，强调在这种新的癌症治疗方法中加强医生教育的必要性。
基于生物标志物机制为病人提供选择
生物标志物是提炼任何药物风险-收益曲线的重要临床工具。推理缺乏PD-L1配体表达的肿瘤不可能通过PD-1通路抑制抗肿瘤免疫，因此，PD-1阻断与PD-L1阴性肿瘤无关，免疫组织化学（IHC）化验法在预处理肿瘤活检中查询PD-L1蛋白的表达。按照辐射学评分标准测量初步结果显示：预处理肿瘤PD-L1表达与完全或部分缓解抗PD-1治疗反应性高度相关。这促使人们进一步研究在不同的癌症患者接受抗–PD-1和PD-L1数以千计的临床试验。虽然当受信号通路的突变或染色体不稳定性驱动时，PD-L1的表达可能会演变成癌细胞，这往往反映了肿瘤的动态适应，是来自抗肿瘤T淋巴细胞的威胁后的反应。
这种传感称为适应性阻抗力，通过活化的T淋巴细胞产生的细胞因子反映了肿瘤细胞里PD-L1的感应。因此，肿瘤活检为PD-L1时间的表达提供一个快照，并不是绝对与临床相关。然而，在某些类型的癌症–非小细胞肺癌，膀胱癌，和黑色素瘤中-pd-l1IHC可以识别出较高的治疗效果的患者，这个论点支持基于4种与特定药物和癌症类型有关的商业试验为证据的FDA批准。
在肿瘤免疫和肿瘤遗传学研究的一个里程碑之间的交叉发生在，那就是FDA对抗PD-1治疗用于任何具有遗传标记MSI的实体瘤的批准。认识到肿瘤MSI检测，已广泛用于结肠癌，可以确定在任何癌症类型的患者小亚群（大约4%的晚期实体瘤），这些有40%治疗反应可能性的患者导致了FDA历史上第一个“肿瘤无知论”的批准授权。
具有高突变风险的肿瘤（高MSI或错配缺陷）对抗–PD-1特别敏感。推测，这是因为DNA突变编码了新的蛋白质，这些蛋白质与免疫系统无关，因此激发出强大的抗肿瘤活性。附加标记物的研究，如病毒蛋白在病毒相关的癌症中的发现以及代谢和微生物因素一样可能加深对基础癌症免疫学的正确认识，进一步完善抗PD-1治疗策略。
现状与未来方向
六种不同的抗–PD-1或PD-L1药物是目前标准用法，在某些情况下，有多种药品批准为同一疾病的指征，超过20种药物正在临床试验中。这样，随着4个不同的商业PD-L1IHC检测的有效的结果出现，由于联合治疗方案的发展，可能导致肿瘤决策变得更加复杂。几百个临床试验的同时探索联合抗–PD-1和PD-L1免疫调节剂实验，如其他靶点的单克隆抗体、肿瘤疫苗、后生代药物、代谢药物和手术治疗、放疗、化疗。
实验室的模型预测，协同治疗的组合会比单药治疗更有效。最近，这一基准的两方案会议被FDA批准：Ipilimumab加在晚期黑色素瘤的治疗中，并加–pembrolizumab在晚期非小细胞肺癌化疗。此外，抗PD-1药物–检测早期癌症的辅助治疗，新辅助（术前）治疗，诱发媒体争相对活动的预备报道。抗–PD-1免疫反应能力的激活能控制或消除部分患者的晚期恶性肿瘤，有效和持久地治疗癌症的终极目标终于浮出水面。
参考文献：JAMA.PublishedonlineSeptember8,.doi:10./jama..
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