科技丨重磅战胜癌症的曙光个性化癌症疫

自从年，人类历史上第一只用来对抗天花的牛痘疫苗开始，疫苗就开启了造福人类的道路，流感疫苗、破伤风疫苗、狂犬疫苗、乙肝疫苗，各种疫苗充斥在我们身边，但你是否想过有一天，治疗癌症就像预防流感一样，一针疫苗全部搞定？！

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癌症免疫治疗

本周三《自然》在线发表的两篇重磅论文Animmunogenicpersonalneoantigenvaccineforpatientswithmelanoma和PersonalizedRNAmutanomevaccinesmobilizepoly-specifictherapeuticimmunityagainstcancer中，——这两个研究团队将癌症疫苗与免疫疗法相结合，并取得了不错的I期临床效果，向我们展示了两种个性化的癌症疫苗的接种在小规模的人类试验中表现的安全性，并且能为高危黑色素瘤患者带来临床上的积极反应。这些结果证明了根据病人个人癌症突变的情况而专门研制的疫苗在临床上是可行的、安全的，它们还能为开发个性化癌症免疫治疗方案提供参考。

这两组研究团队不约而同的选择黑色素瘤作为研究对象。黑色素瘤，又称恶性黑色素瘤，是一种由黑色素细胞发展而来的癌症。长时间的日照造成的多DNA随机突变是黑色素瘤的主要成因，常见的治疗方法是手术切除。

研究者首先将病人体内的肿瘤蛋白进行测序，选择突变的蛋白片段作为疫苗的主要成分，与药剂混合注射进行治疗，进而激活患者自身的免疫系统。

这听起来似乎有点复杂，但如果比喻成社会生活也许大家都见过。癌细胞就像是隐藏在人群中的间谍，我们人为的识别出他们，然后将他们的画像发放回人群（人体）中，免疫细胞就像警察一样带着画像找到癌细胞，将癌细胞消灭，因此癌症疫苗具有高度的靶向性。

图丨操控针对肿瘤的免疫应答。

CornelisJ.M.Melief

开发能够杀死肿瘤细胞，又不会对健康细胞造成伤害的有效癌症治疗方案是科学家长久以来一直面临的艰巨挑战。癌症免疫治疗手段调动患者的免疫系统来有针对性地攻击癌细胞，此类治疗手段虽然表现出良好的前景，但是每个病人的肿瘤都有一套独特的突变模式，这套模式必须在一开始就弄清，这对研发个性化疫苗来说是个必不可少的条件。

图丨CatherineWu博士

美国波士顿达纳-法伯癌症研究所的CatherineWu和同事在论文中发表了一种针对多达20种个性化肿瘤新抗原（以抗肿瘤免疫应答为目标）的癌症疫苗的阶段一临床试验结果。他们发现该疫苗是安全的，并且能够在试验者体内引起针对特别抗原的免疫应答。6名接受疫苗治疗的患者中的4位在25个月里都没有出现复发，另外两名患有正在恶化的黑色素瘤的试验参与者之后又接受了“免疫节点”（抗PD-1治疗），其肿瘤全面退缩。

图丨为高危黑素瘤患者生成个性化多肽新抗原疫苗。

Wuetal.

图丨UgurSahin博士

在另一篇论文中，德国美因茨约翰尼斯?古腾堡大学医学中心和BioNTech公司的UgurSahin和合作者报告了首次应用在人体的一种以RNA为基础的个性化疫苗治疗方案，该疫苗攻击一类叫作“新抗原表位”的癌症抗原，共有13位黑色素瘤患者参与了这次试验。作者称，在所有的患者身上，这种疫苗都增强了患者对抗体内特定肿瘤抗原的免疫力；在两名患者身上，出现了因为疫苗而产生的T细胞进入肿瘤的浸润现象。13名患者中有8名在23个月里都没有在再出现肿瘤。5名患者在接受“新抗原表位”疫苗接种前出现肿瘤复发。两名患者在接受新表位疫苗接种后出现客观应答（肿瘤缩小）。一名患者在接受“新抗原表位”疫苗的序贯治疗和抗PD-1治疗后肿瘤完全消退。

早在去年6月，Sahin的研究团队就已经在《自然》杂志上发表论文，证明这种RNA分子可以被抗原呈递细胞接受。13人中，有8人在23个月无肿瘤出现，5人复发。复发的5人中，当辅助药物将免疫抑制受体PD-1途径阻断时，1人的肿瘤完全退化。

图丨荷兰莱登大学的CornelisMelief教授

作为这两篇文章的特邀评论家、来自荷兰莱登大学的CornelisMelief表示，癌症疫苗也许就是那个游戏规则的改变者，这两篇文章清楚地说明患者可以真真切切从治疗中获益。

通过接种疫苗广泛调动突变特异性免疫力。

Sahinetal.

给癌症疫苗再多一点时间。

“现在，我们需要有对照的、随机的、有更多参与者的阶段II临床试验，目的是证明这些疫苗对任何种类的癌症患者都有效，只要这些患者的癌细胞有足够多的突变可从而产生足够的新抗原目标，来使这种治疗手段产生效果。”荷兰莱顿大学医学中心的CorneliusMelief在一篇相关的新闻与观点文章中这样总结道。

尽管结果振奋人心，但仍有很多问题需要面对——临床试验仅仅处于I期，过小的实验样本也不能全面的说明问题。更重要的是，我们甚至不知道除了黑色素瘤外，其他的癌症是否可以用癌症疫苗的方法用以治疗。

即使是其他癌症也可以适用这种“定制”疫苗，一个更残忍的问题摆在面前——几乎每个团队都需要花费大约三个月的时间来生产所谓“定制”的疫苗，但很多癌症根本等不了那么久，三个月太漫长了。

但是，两个团队都试图在接下来的研究中弥补这些问题。CatherineWu的团队预计，可以将时间缩短到六周，同时针对少突变或但突变引起的癌症。研究者们试图寻找更多的突变作为肿瘤抗原进而提高疫苗的治疗效率。“我们试图将疫苗做成多元合成的入侵攻击，但具体要有多多元，没有人知道。”

图丨免疫系统攻击癌细胞

虽然听起来有些迷茫，但无论是三个月还是六周，这段时间的等待都是值得的。相对于传统癌症治疗的杀敌一千自损八百的鱼死网破式治疗，免疫疗法能够在不伤害健康细胞的前提下激活自身免疫，较为有效的避免健康细胞的损伤。

尽管人类99.9%的DNA是相同的，个体之间仍旧存在巨大差异，因此同样的免疫疗法对有的患者效果惊人，对患有同样疾病的其他患者也可能收效甚微。

然而，癌症疫苗可以很好地解决这个问题，由于是患病后治疗，癌症疫苗可以根据不同患者的不同肿瘤基因型进行疫苗“定制”，大大的增加了治疗效率，而RNA几乎可以编码所有的肿瘤抗原。

图丨理想的癌症治疗方法就是通用型抗癌疫苗

这就意味着，伴随着技术和工艺的进步和发展，癌症疫苗必将变得更加快速、亲民，甚至通用型抗癌疫苗也只是时间的问题。

癌症疫苗的发展注定将成为癌症治疗史上里程碑式的事件。尽管目前的研究还有很多未知，随着后期试验的不断深入，研究者一定会拨云见日，正如Sahin说的那样，我们已经步入了癌症免疫治疗的新阶段，癌症疫苗必将给我们带来更多福祉。

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